Интенсивные исследования механизмов генетической предрасположенности проводились на протяжении многих лет в группе аутоиммунных заболеваний нервной системы. Одними из ведущих сЬакторов риска при данных заболеваниях являются гены главного комплекса гистосовместимости человека. Данный генетический кластер, содержащий около 200 генов., расположен на коротком плече 6-й хромосомы [Thorsby Е., 1997]. Белковые продукты главного комплекса гистосовместимости представляют собой поверхностные клеточные антигены, наиболее полно представленные в лейкоцитах, которые распознаются иммунной системой хозяина в качестве «своих» и дифференцируются от поступае- мых в организм чужеродных антигенных детерминант. В соответствии с этим семейство генов главного комплекса гистосовместимости человека получило название HLA-комплекс (от англ. Human Leukocyte Antigen). Функция HLA-комплекса заключается в обеспечении контроля за специфичностью и корректностью реакций иммунного ответа организма; обсуждается также роль антигенов, кодируемых HLA-комплексом, в развитии различных клонов иммунокомпетентных клеток в процессе эмбрионального развития [Фогель Ф., Мотульски А., 1989]. Гены главного комплекса гистосовместимости тесно сцеплены с рядом других генов иммунного ответа на 6-й хромосоме и представляют собой важнейший элемент сложной целостной системы, регулирующих контакт клеток со средой.
Комплекс HLA включает ряд локусов, разделенных на три класса и обозначаемых символами А, В, С, DR, ИСgt;ит.д. [Зотиков Е.А., 1982; Bodmer J. et al., 1990]. Характерной особенностью генов каждого локуса HLA является их полиморфизм, т.е. существование большого числа аллельных вариантов, которые могут идентифицироваться как на белковом уровне (специальными антисыворотками), так и с помощью соответствующих молекулярно-генетических методов. Это делает систему HLA весьма удобной для изучения генетических ассоциаций. Исследование системы HLA представляет собой один из разделов иммуногенетики. В широком смысле слова иммуногенетика включает в себя также генетику групп крови и ряда других показателей иммунного гомеостаза.
Наибольшее развитие иммуногенетические исследования получили при таком распространенном аутоиммунном заболевании нервной системы, как рассеянный склероз. Данные, полученные при анализе различных популяций, свидетельствуют о том, что у больных рассеянным склерозом достоверно повышена частота встречаемости антигенов HLA-A3, HLA-B 7, HLA-DR2, HLA- DR3, HLA-DQ6 и некоторых других [Завалишин И.А., 1990; Гусев Е.И. и др., 2001; Olerup О., Hillert J., 1991; Dyment D. et al., 1997]. При рассеянном склерозе отмечена также ассоциация болезни с определенными гап- лотипами HLA, включающими специфические аллельные комбинации локусов главного комплекса гистосовместимости (в указанных комбинациях, в частности, обнаруживается преобладание аллеля HLA-B7- возможно, как следствие неравновесного сцепления с основным гаплотипом локуса DRB1) [Гусев Е.И. и др., 2001; Hauser S. et al., 1989; Allen ML et al., 1994]. Имеются данные о существовании ряда «протективных» антигенов (таких как HLA-B17, HLA-B40 и HLA-DR1), выявляемых у больных рассеянным склерозом достоверно реже, чем в контроле, а также об определенной взаимосвязи между конкретными антигенными детерминантами и особенностями течения заболевания [Завалишин И.А., 1990; Гусев Е.И. и др., 2001; Tiwari J., Terasaki R, 1985].
Анализ ряда других генов-кандидатов, имеющих важное значение в механизмах реализации иммунного ответа, позволил установить существование дополнительных звеньев генетической системы предрасположенности к рассеянному склерозу. К таким звеньям относятся гены особого семейства провоспалительных цитокинов - факторов некроза опухоли а и Р (TNF-а, TNF-P), для которых показано преобладание определенных «неблагоприятных» аллелей в группе больных рассеянным склерозом [Fugger L. et al., 1990; McDonnell G. et al., 1999]. Поскольку гены фактора некроза опухоли тесно сцеплены с локусом HLA-DR на 6-й хромосоме, указанное специфическое распределение аллелей TNF может быть в какой-то степени обусловлено наличием достоверной ассоциации между аллелями HLA-комплекса и рассеянным склерозом. Однако обнаружение повышенного уровня TNF в демиелинизиругощих бляшках и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом [Selmaj К. et al., 1991; Sharief М, Henteges R., 1992], a также положительный эффект растворимой формы TNF на активность процесса у больных рассеянным склерозом [Dyment D. et al., 1997] свидетельствует о патогенетической значимости фактора некроза опухоли при данном заболевании. Еще одним геном предрасположенности к рассеянному склерозу является ген P-цепи рецептора Т-лимфоцитов: показана ассоциация «неблагоприятных» аллелей данного гена с прогредиентной формой рассеянного склероза и экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом особенно при сочетанном наследовании с определенными аллелями комплекса F1LA [Goverman J. et al., 1993; Hockertz M. et al., 1998].
Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений существование наследственной предрасположенности к рассеянному склерозу. Она определяется суммарным действием ряда взаимосвязанных генов иммунного ответа, ведущими из которых являются гены главного комплекса гистосовместимости. Предполагается, что наследование специфических аллелей указанных генов во взаимодействии с рядом природно-средовых факторов может формировать повышенную либо пониженную восприимчивость иммунной системы к воздействию определенного этиологического фактора, «запускающего» патогенетический каскад при рассеянном склерозе, например - гипотетического вирусного агента [Завалишин И.А., 1990]. Существование наследственной предрасположенности к рассеянному склерозу подтверждается наличием семейных случаев данного заболевания (до 10%), более высокой конкордантностью по рассеянному склерозу среди мопозиготных близнецов по сравнению с дизиготными парами, а также более высокой (в 20-30 раз) заболеваемостью рассеянным склерозом среди родственников больных по сравнению с общей популяцией [Завалишин И.А., 1990; Гусев Е.И. и др., 2001; Dyment D. et al., 1997]. В связи с этим ДНК- тестирование и выявление конкретных полиморфизмов в указанных генах имеет прогностическое значение для определения степени риска заболевания рассеянным склерозом у родственников больных (в более широком смысле - для выявления круга лиц, предрасположенных к рассеянному склерозу). Результаты иммуногенетичес- кого анализа могут также играть определенную диагностическую роль, особенно в некоторых сложных клинических ситуациях. Так, например, по мнению ряда авторов, выявление у больных ретробульбарным невритом аллеля HLA-B7 позволяет, по-видимому, с большей уверенностью говорить о возможности дебюта рассеянного склероза и значительном риске развития в дальнейшем соответствующего распространенного поражения центральной нервной системы.
Ассоциация с аллелями главного комплекса гистосовместимости была выявлена еще при некоторых мультифакториальных заболеваниях нервной системы - синдроме Гийена-Барре, миастении, нарколепсии и др., хотя полученные результаты были ие столь убедительными, как при рассеянном склерозе [Rees J. et al., 1995; ThorsbyE., 1997; Thomson G., Esposito M., 1999]. У больных синдромом Гийена-Барре, развившимся после инфекции Campylobacter jejuni (один из возможных этиологических факторов данной формы полинейропатии), показано достоверное преобладание определенного аллеля гена фактора некроза опухоли, в то время как у Campylobacter-штжшты'к пациентов с синдромом Гий- ена-Барре такой ассоциации с геном фактора некроза опухоли выявлено не было [Ма J. et al., 1998]. Патогенетическая роль данного гена в развитии синдрома Гийе- на-Барре подтверждается повышенным содержанием фактора некроза опухоли в сыворотке больных и корреляцией его уровня с тяжестью заболевания [Sharief М. et al., 1993]. G.Skeie с соавторами (1999) показали взаимосвязь между различными клиническими вариантами миастении (наличие или отсутствие тимомы, возраст начала болезни) и наличием определенных аллелей генов фактора некроза опухоли аир. Можно заключить, что при изученных аутоиммунных заболеваниях нервной системы предрасположенность к той или иной болезни детерминируется деятельностью сложной полигенной системы, контролирующей ключевые этапы иммунного ответа организма. Определение ведущих генетических факторов риска и разработка эффективных методов коррекции выявляемого иммунного дисбаланса должны стать в будущем важнейшими элементами стратегии активной профилактики данных тяжелых заболеваний нервной системы у лиц с повышенной предрасположенностью.