В предыдущих главах была подробно представлена методология исследования моногенных мендели- рующих заболеваний нервной системы, развитие которых детерминируется повреждением одного основного гена. В силу сравнительной простоты «генетической системы» данных болезней прогресс в их изучении явился весьма впечатляющим этапом развития медицинской науки, а надежные методы ДНК-диагностики стали естественным, а в ряде случаев даже рутинным подходом в арсенале практического врача. В то же время молекулярно-генетический анализ мультифакториальных болезней, ив и болезней предрасположенности, представляет собой гораздо более сложную задачу, в решении которой делаются лишь первые шаги. Это связано с существованием для мультифакториальных болезней большого числа генов, каждый из которых на разных этапах вносит свой вклад в формирование клинического фенотипа. При этом вероятность реализации имеющейся наследственной предрасположенности к определенному заболеванию (т.е. вероятность проявления или непрояв- ления патологического фенотипа) определяется результатом взаимодействий совокупности генов и факторов внешней среды.
Существуют различные модели, описывающие механизм формирования и реализации наследственной предрасположенности к тому или иному мультифакто- риальному заболеванию. Согласно одной из них, развитие заболевания и его тяжесть обусловлены суммарным аддитивным эффектом мутантных аллелей ряда «малых» генов, эффекты которых в отдельности незначительны и лишь при определенной «неблагоприятной» комбинации могут превысить функциональный порог, приводя к болезни. С другой стороны, при некоторых формах патологии нельзя исключить, что на фоне аддитивного действия нескольких генов решающим фактором манифестации болезни является влияние основного локуса, условно патогенный эффект которого «запускается» специфическим неблагоприятным средовым фактором [Ли- льин Е.Т. и др., 1990; Бочков Н.П., 1997]. В последнем случае указанный основной локус определяет наибольший удельный вес наследственной предрасположенности. Накопление в семье повторных случаев заболевания связано с действием общих факторов риска (как генетических, так и средовых), но при этом, ввиду сложного и рчногоступенчатого механизма реализации имеющейся предрасположенности, характер наследования болезни в семье не подчиняется простым менделевским моделям. В целом, общая частота мультифакториальных заболеваний в популяции является весьма высокой.
К числу наиболее распространенных мультифак- гориальных заболеваний, имеющих значительную генетическую составляющую, относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз и сахарный диабет. В последние были достигпуты большие успехи в раскрытии патогенетических механизмов этих широко распространенных заболеваний человека, связанные с идентификацией генов рецепторов липопротеидов и инсулина, ангиотензин-
ковертирующего фермента, факторов свертывания, регуляторных пептидов, различных сигнальных молекул и т.д. [Бочков Н.П., 1997; Пузырев В.П., 2000; Weissman S., 1995; Thomson G., Esposito M., 1999J. При этом не меньшую роль в развитии указанных болезней играет характер питания, эмоциональный стресс и другие социаль- но-средовые факторы. Среди наиболее распространенных психоневрологических полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью можно назвать шизофрению, маниакально-депрессивный психоз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, миастению и др. Ниже представлены некоторые наиболее общие подходы к анализу молекулярногенетических механизмов мультифакториальных заболеваний нервной системы, которые уже сегодня нашли свое отражение в клинике благодаря появлению специфических ДНК-тестов.
Существуют различные модели, описывающие механизм формирования и реализации наследственной предрасположенности к тому или иному мультифакто- риальному заболеванию. Согласно одной из них, развитие заболевания и его тяжесть обусловлены суммарным аддитивным эффектом мутантных аллелей ряда «малых» генов, эффекты которых в отдельности незначительны и лишь при определенной «неблагоприятной» комбинации могут превысить функциональный порог, приводя к болезни. С другой стороны, при некоторых формах патологии нельзя исключить, что на фоне аддитивного действия нескольких генов решающим фактором манифестации болезни является влияние основного локуса, условно патогенный эффект которого «запускается» специфическим неблагоприятным средовым фактором [Ли- льин Е.Т. и др., 1990; Бочков Н.П., 1997]. В последнем случае указанный основной локус определяет наибольший удельный вес наследственной предрасположенности. Накопление в семье повторных случаев заболевания связано с действием общих факторов риска (как генетических, так и средовых), но при этом, ввиду сложного и рчногоступенчатого механизма реализации имеющейся предрасположенности, характер наследования болезни в семье не подчиняется простым менделевским моделям. В целом, общая частота мультифакториальных заболеваний в популяции является весьма высокой.
К числу наиболее распространенных мультифак- гориальных заболеваний, имеющих значительную генетическую составляющую, относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз и сахарный диабет. В последние были достигпуты большие успехи в раскрытии патогенетических механизмов этих широко распространенных заболеваний человека, связанные с идентификацией генов рецепторов липопротеидов и инсулина, ангиотензин-
ковертирующего фермента, факторов свертывания, регуляторных пептидов, различных сигнальных молекул и т.д. [Бочков Н.П., 1997; Пузырев В.П., 2000; Weissman S., 1995; Thomson G., Esposito M., 1999J. При этом не меньшую роль в развитии указанных болезней играет характер питания, эмоциональный стресс и другие социаль- но-средовые факторы. Среди наиболее распространенных психоневрологических полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью можно назвать шизофрению, маниакально-депрессивный психоз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, миастению и др. Ниже представлены некоторые наиболее общие подходы к анализу молекулярногенетических механизмов мультифакториальных заболеваний нервной системы, которые уже сегодня нашли свое отражение в клинике благодаря появлению специфических ДНК-тестов.