ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА
Основной целью лечения больных остеопорозом является предотвращение или снижение риска развития переломов, в том числе повторных. Реализовать на практике указанную цель можно путем стабилизации или увеличения костной массы и снижения травматизма. В связи с этим лечение остеопороза должно быть комплексным, включающим не только применение специфических антиос- теопоротических препаратов, но и весь спектр профилактических мероприятий. Одновременно пациентам с переломами должна назначаться рациональная обезболивающая терапия, способствующая улучшению качества жизни и быстрому восстановлению двигательной активности. Для своевременного сращения переломов периферических костей пациенту необходимо оказать адекватную травматологическую помощь, поскольку ни одно из лекарственных средств не ускорит образования костной мозоли в месте перелома, если не будет проведено сопоставление отломков. Лечение пациентов с компрессионными переломами позвонков предусматривает раннее восстановление их повседневной двигательной активности на фоне применения обезболивающей терапии в сочетании с ношением ортезов (корсетов полужесткого типа).
В настоящее время показания к назначению антиостеопоротических лекарственных препаратов четко определены в клинических рекомендациях различных национальных обществ по остеопорозу. Абсолютными показаниями для применения указанных средств являются:
Согласно современным представлениям, пациентам с остеопорозом может назначаться лекарственный препарат, если его эффективность была доказана многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контро- лируемыми исследованиями, в которых первичной конечной точкой было снижение числа переломов осевого скелета, а длительность исследования превышала 3 года. Таким требованиям доказательной медицины отвечают следующие группы антиостеопоротических препаратов:
Механизм действия этих препаратов заключается в подавлении костной резорбции, хотя некоторые из них (стронция ранелат, терипаратид, альфакальцидол) способны одновременно стимулировать костеобразование. Снизить риск переломов можно лишь при длительном применении этих препаратов. Соответственно антиостеопоротическая терапия назначается на срок не менее 2—3 лет. Мониторинг эффективности лечения остеопороза осуществляется по так называемым суррогатным точкам (минеральная плотность костей осевого скелета и биохимические маркеры костного метаболизма). Так, препарат считается эффективным, если минеральная плотность кости через год возросла, не изменилась либо уменьшилась не более чем на 3 %. Дополнительным критерием эффективности препарата является подавление костного обмена, определяемое по биохимическим маркерам.
В настоящее время не все антиостеопоротические препараты зарегистрированы для применения в России (ралоксифен, терипаратид, ризедронат), поэтому их характеристика будет дана кратко.
Бисфосфонаты — это группа препаратов, которые последние 30 лет достаточно широко используются в клинической практике для диагностических и лечебных целей при различных метаболических остеопатиях. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к фосфату кальция и являются аналогом пирофосфата, что предопределило их применение:
Механизм действия бисфосфонатов заключается в ингибиции активности остеокластов, а также в уменьшении продолжительности их жизни. Особенностью фармакокинетики бисфосфонатов является их низкая абсорбция в кишечнике, которая составляет от 1 до 10 %. Абсорбция снижается, когда они принимаются
вместе с пищей, чаем, кофе и апельсиновым соком, а также в присутствии кальция и железа. Концентрация бисфосфонатов в плазме быстро снижается, и 20—80 % препарата депонируется в костях, остальная часть экскретируется почками. Период их полужизни высок и практически сравним с периодом полужизни самой кости. Они отличаются низкой токсичностью в связи с тем, что концентрация их в сыворотке крови не бывает длительное время высокой.
Этидронат апробирован в дозировке 400 мг/день в течение двух недель каждые три месяца. При такой схеме лечения показано увеличение минеральной плотности кости и снижение риска вертебральных переломов. Однако отечественный этидронат «Ксидифон» не проходил этап клинических испытаний, в связи с чем группа экспертов Российской ассоциации по остеопорозу не рекомендует его к применению при остеопорозе.
Алендронат (фосамакс) является одним из самых эффективных и хорошо изученных препаратов для профилактики и лечения остеопороза (Merk Sharp amp; Doum Idea, США). Препарат выпускается в двух дозировках (по 10 и 70 мг) для приема внутрь. Фосамакс назначается либо по 70 мг 1 раз в неделю, либо по
Для повышения эффективности и предотвращения возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта фосамакс следует принимать утром натощак за 30 мин до еды и запивать простой водой, при этом пациент не должен вновь ложиться в постель.
Общие положения по применению бисфосфонатов:
Кальцитонин — это гормон, который состоит из одноцепочечного полипептида, содержащего 34 аминокислоты, продуцируется и секретируется С-клетка- ми щитовидной железы. Он ингибирует функциональную активность остеокластов, а также обладает умеренным кальцийурическим и натрийурическим эффек
том. Кальцитонин контролируется уровнем ионизированного кальция в сыворотке крови по механизму обратной связи. Действие кальцитонина на скелет противоположен действию ПТГ. Основываясь на всех вышеперечисленных эффектах, были созданы препараты для лечения остеопороза на основе синтетических кальцитонинов человека (цибакальцин) и лосося (миакальцик), природного кальцитонина свиньи (кальцитрин), а также синтетического аналога кальцитонина угря (эльцитонин, кальциторан).
В настоящее время в России зарегистрирован только один препарат кальцитонина — миакальцик (Novartis Pharma, Швейцария), который выпускается в виде раствора для инъекций по 100 ME в ампуле и интраназального спрея (200 ME в одной дозе). При парентеральном введении препарат обладает высокой биодоступностью (около 70 %). Препарат оказывает антирезорбтивное действие на костную ткань, воздействуя на специфические мембранные рецепторы и подавляя активность остеокластов. На фоне лечения необходим дополнительный прием препаратов кальция и мониторинг уровня кальция в крови в связи с возможным развитием гипокальциемии. Интраназальное введение, при котором кальцитонин проникает в кровяное русло через слизистую оболочку носа, вызывает значительно меньшее число побочных реакций и более удобно в применении для больных. В связи с этим назальный спрей является предпочтительной фармакологической формой кальцитонина для лечения остеопороза.
Миакальцик обладает выраженным центральным анальгетическим действием, механизм которого до настоящего времени окончательно не выяснен. Этот эффект развивается, как правило, на 10—15-й день при внутримышечном введении и на 5—10-й день - при интраназальном введении и является дозозависимым. Обезболивающее действие препарата чрезвычайно важно, так как уменьшение боли позволяет пациентам быстрее расширять двигательный режим.
Наиболее эффективен миакальцик при лечении постменопаузального остеопороза с высокой скоростью костной резорбции (по данным биохимических маркеров) и стероидного остеопороза. На фоне лечения миакальциком достоверно снижается риск развития новых компрессионных переломов позвоночника, снижение риска перелома шейки бедра в настоящее время не доказано.
Препарат обладает хорошей переносимостью. Иногда на фоне лечения может отмечаться чувство жара, покраснение лица, тошнота, что не является показанием для отмены препарата. Все указанные проявления обычно проходят самостоятельно в течение короткого времени. В редких случаях возможно развитие аллергической реакции на кальцитонин. Наиболее частым побочным эффектом при применении назального спрея кальцитонина является раздражение слизистой оболочки носа, которое отмечается почти у 30 % пациентов при пятилетнем лечении. Реже наблюдаются малые носовые кровотечения (около 15 % больных), другие назальные симптомы (около 15 %) и изъязвление слизистой оболочки носа (около 5 %). В большинстве случаев эти побочные реакции носят легкий характер и не требуют отмены препарата. Серьезные побочные эффекты встречаются редко (менее чем в 1 % случаев). Кальцитонин не следует применять в период беременности и вскармливания грудью.
Лечение длительное, чаще препарат назначается по так называемой интер- миттирующей схеме: 2—3 мес. прием, 2—3 мес. перерыв. Однако максимальный эффект достигается при его постоянном применении. Важно понимать, что лечение должно быть длительным и непрерывным, использование препарата корот
ким курсом (2—4 нед.) может оказать обезболивающий эффект, но не окажет действия на костную ткань.
Миакальцик является препаратом первой линии у больных с тяжелым остео- порозом, осложненным компрессионными переломами позвоночника и выраженным болевым синдромом и препаратом второй линии для пациентов с неосложненным остеопорозом.
Общие положения по применению кальцитонина лосося:
Гормональные препараты на основе женских половых гормонов применяются для лечения климактерических расстройств (в том числе позднего осложнения менопаузы — постменопаузального остеопороза).
В последние десятилетия число женщин, которые половину своей жизни живут в менопаузе, постепенно возрастает. В связи с этим возникает вопрос о роли заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в профилактике остеопороза, ишемической болезни сердца и инсультов. Эстрогены в настоящее время широко применяются для профилактики и лечения остеопороза. Данные многих клинических исследований показали, что эстрогены снижают риск переломов шейки бедра на 30 %, а компрессионных переломов — на 50 %. Доказано, что применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы, но и повышает минеральную плотность кости у 95 % женщин в постменопаузе. При этом эффект ЗГТ выше у женщин с более низкой исходной минеральной плотностью (особенно в зоне бедра). При сочетании физической активности с ЗГТ и сбалансированной по кальцию диетой удается добиться прибавки минеральной плотности кости на 3—4 % в поясничном отделе и на 2,5—3 % в бедре за 12 мес. лечения.
Эстрогены оказывают существенное влияние на все аспекты костного и кальциевого метаболизма. Как остеобласты, так и остеокласты имеют специфические рецепторы к эстрогенам. Эстрогены сдерживают рост костного обмена и поддерживают определенный баланс между формированием костей и резорбцией. Ослабление этого влияния на костные клетки приводит к увеличению костных потерь. Эстрогены регулируют кальциевый баланс за счет усиления кальциевой абсорбции, что может быть обусловлено повышением чувствительности энтероцитов к витамину D. Показано также, что эстрогены непосредственно увеличивают реабсорбцию кальция в почечных канальцах.
Проведение ЗГТ предотвращает костные потери у женщин в период менопаузы и может использоваться длительное время. Однако примерно через 10 лет после окончания ЗГТ костная масса и риск переломов будут такими же, как у женщин, которые не получали терапии эстрогенами. Дополнительная поддержка кальцием потенцирует эффект эстрогенов на костную ткань.
Препараты на основе эстрогена не показаны женщинам с удаленной маткой, так как они могут способствовать развитию предопухолевых и опухолевых заболеваний матки. У женщин, не подвергавшихся хирургическому удалению матки, более оправдано назначение комбинированных препаратов, максимально близко воспроизводящих естественные изменения уровней гормонов в женском организме. К комбинированным препаратам относятся: дивина, дивитрен, климен, климонорм, клиогест, фемостон, паузогест, циклопрогинова. К препаратам на основе эстрогена относятся: дивигель, климара, прогинова, овестин, премарин.
Женщины должны быть осведомлены о преимуществах и риске ЗГТ во время менопаузы. Из побочных явлений чаще всего встречаются нагрубание молочных желез, изменение массы тела (увеличение массы тела встречается приблизительно у 2—4 % пациенток, у 3 % женщин отмечают снижение веса, а у остальных 93 % вес остается стабильным). Необходимо помнить, что при длительном применении ГЗТ может повышаться риск тромбоэмболий, инсульта, инфаркта, рака молочной железы у женщин, имеющих заболевание этой сферы. Поэтому гормональная заместительная терапия противопоказана женщинам, имеющим опухоли молочных желез или матки, маточные кровотечения с неустановленной причиной, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболии в любые органы, тяжелые нарушения функции печени. Лечение препаратами этой группы необходимо немедленно прекратить при появлении каких-либо из вышеперечисленных заболеваний, а также при появлении желтухи, при усилении мигренеподобных головных болей, внезапном нарушении зрения.
Общие положения по применению заместительной гормональной терапии:
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — это негормональные препараты, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами. Они способны приостанавливать костные потери, так же как эстрогены у женщин в менопаузе при отсутствии отрицательного влияния на ткань молочной железы и эндометрий. Концепция использования селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов стала развиваться после получения данных о том, что тамоксифен, используемый как эффективное вспомогательное средство при лечении рака молочной железы с антиэстрогенным эффектом на эту ткань, обладает сходным с эстрогенами действием на скелет и липопротеины. Клинический интерес к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов обусловлен значительными ограничениями ЗГТ. Недавно было установлено, что прием 60 мг ралоксифена в день предотвращает потери костной массы во всех участках скелета, повышая МПК на 2,4 % в поясничных позвонках в течение двухлетнего лечения. При этом применение ралоксифена приводило к значительному снижению риска вертебральных переломов и переломов шейки бедра.
Ралоксифен не обладает эстрогеновой активностью на эндометрий, и его клиническое применение не требует специального гинекологического обследования. Таким образом, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов являются новым перспективным классом препаратов для лечения постменопаузального остеопороза.
Общие положения по применению селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов:
Синтетические аналоги витамина D (активные метаболиты витамина D) называют D-гормоном. Стало очевидно, что кальцитриол — это не просто гормон, регулирующий метаболизм кальция в костях, но и паракринный фактор, действующий более чем в 30 тканях организма. Паракринная теория сводится к тому, что не только большинство клеток синтезируют витамин D, но и многие клетки имеют специфические рецепторы к нему. Таким образом, основными механизмами действия витамина D являются: 1) увеличение кишечной абсорбции кальция; 2) влияние на дифференцировку предшественников остеобластов;
Источником витамина D является кожа, которая синтезирует его под влиянием ультрафиолетовых лучей. О роли витамина D, поступающего с продуктами питания, следует говорить только тогда, когда имеется недостаточная его продукция кожей либо нарушено гидроксилирование в почках или печени. В наибольшем количестве витамин D содержится в рыбе жирных сортов, яичном желтке, сливочном масле, говяжьей печени; в других продуктах питания витамина D существенно меньше.
Подавляющее большинство пожилых людей и многие пациенты с различными хроническими заболеваниями, требующие длительных сроков госпитализации, имеют дефицит витамина D. У них суточное поступление витамина D ограничено до 50—150 ME. При снижении содержания витамина D в сыворотке крови до 30 нмоль/л (11,4 нг/мл) отмечается повышение секреции ПТГ. Именно такая концентрация витамина D обнаруживается примерно у 39 % абсолютно здоровых женщин старше 75 лет и у 14 % здоровых мужчин и женщин в возрасте 35—65 лет. При значительном снижении уровня витамина D в крови (lt; 10 нмоль/л) возможно повышение щелочной фосфатазы. Вторичный гипер- паратиреоидизм, развивающийся в таких случаях, приводит к ускорению костного обмена с формированием отрицательного костного баланса. У жителей северных стран отмечается сезонное снижение витамина D в зимнее время года, что может способствовать ускорению потери костной массы. Имеются данные о том, что низкий уровень витамина D в крови коррелировал со снижением минеральной плотности тел позвонков, особенно у пожилых людей.
Таким образом, применение витамина D является неотъемлемой составной частью профилактики остеопороза. Вместе с тем витамин D и его метаболиты широко используются в комплексном лечении остеопороза в сочетании с другими антиостеопоротическими препаратами. Современные клинические рекомендации предполагают применение структурных аналогов D-гормона в качестве монотерапии остеопороза.
Общие положения по применению синтетигеских аналогов D-гормона:
Соли стронция (стронция ранелат) — это новый класс антиостеопороти- ческих препаратов, разобщающий процессы костного ремоделирования благодаря продолжительной стимуляции костеобразования и подавлению костной резорбции. В недавно проведенных двух рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что терапия стронцием ранелатом (бивалосом) в дозе 2 г/сут сопровождалась повышением минеральной плотности костной ткани осевого скелета. При этом было отмечено снижение риска как вертебральных, так и невертебральных (в том числе шейки бедра) переломов. Вероятно, в ближайшее время препараты стронция войдут в клинические рекомендации по лечению постменопаузального остеопороза наряду с другими антиостеопороти- ческими препаратами.
Паратиреоидный гормон. Клинические исследования продемонстрировали, что ПТГ (терипаратид) может оказывать анаболический эффект на кость и увеличивать продолжительность жизни зрелых остеобластов, предотвращая их апоптоз. Пульсовое введение ПТГ или его аналогов у женщин в период менопаузы привело к значительному увеличению объема трабекулярной кости в телах позвонков и проксимальном отделе бедренной кости, что сопровождалось достоверным уменьшением риска вертебральных и невертебральных переломов.
Общие положения по применению паратиреоидного гормона:
Препараты кальция, как было показано в проспективных контролируемых исследованиях, несущественно повышают минеральную плотность костей, но приводят к снижению костной резорбции. В любом случае назначение препаратов кальция является необходимым дополнением к лекарственной терапии остеопороза. Кальций не только уменьшает костные потери у лиц пожилого возраста, но и предотвращает гипокальциемические реакции при использовании ингибиторов костной резорбции. В сочетании с витамином D кальций при длительном применении снижает количество случаев переломов шейки бедра у лиц пожилого возраста.
Общие положения по применению препаратов кальция:
Таким образом, остеопороз остается одним из наиболее распространенных системных заболеваний скелета. По распространенности он занимает одно из
первых мест среди неинфекционных форм патологии. В настоящее время считается, что первичная профилактика остеопороза (сбалансированное питание, достаточное потребление кальция, адекватная физическая активность в различные периоды жизни) может привести к снижению риска его развития, однако это требует огромных государственных расходов. Альтернативным способом решения проблемы может явиться раннее выявление групп риска, скрининговое обследование взрослого населения на предмет выявления лиц со сниженной костной массой и проведение мероприятий по вторичной профилактике остеопороза, а также лечение уже развившегося как первичного, так и вторичного остеопороза. Многофакторность данной патологии костной ткани привлекает к решению вопросов диагностики и лечения врачей различных специальностей — эндокринологов, гинекологов, ревматологов, нефрологов, гериатров, ортопе- дов-травматологов и других специалистов.
ЛИТЕРАТУРА
Arokoski J. P. A.,Jurvelin J. S. [et al.|. Increased bone mineral content and bone size in the femoral neck of men with osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — № 61. — P. 145-150.
Miedany E. L.Mehanna A. N.. Baddini M. A. Altered bone mineral metabolism in patients with osteoarthritis //Joint Bone Spine. — 2000. - № 67 (6). - P. 521-527.
Videman Т.. Gibbons L. E.. Baitie М. C. [et al.]. The relative riles of intragenic polymorphisms of the vitamin В receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density // Spine. - 2001. - № 1. - P. E7-E12.
В настоящее время показания к назначению антиостеопоротических лекарственных препаратов четко определены в клинических рекомендациях различных национальных обществ по остеопорозу. Абсолютными показаниями для применения указанных средств являются:
- установленный остеопороз (Т lt; -2,5 SD) по результатам рентгеновской денситометрии (DXA) осевого скелета (позвоночника и/или шейки бедра);
- наличие хотя бы одного перелома, развившегося в результате минимального воздействия, в сочетании с остеопенией по результатам рентгеновской денситометрии (Т lt; -1,5 SD);
- наличие одного главного или нескольких второстепенных факторов риска и установленный остеопенический синдром по результатам рентгеновской денситометрии (Т lt; -1,5 SD);
- применение глюкокортикоидов в суточной дозе 7,5 мг и более и установленный остеопенический синдром по результатам рентгеновской денситометрии (K-1.5SD).
Согласно современным представлениям, пациентам с остеопорозом может назначаться лекарственный препарат, если его эффективность была доказана многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контро- лируемыми исследованиями, в которых первичной конечной точкой было снижение числа переломов осевого скелета, а длительность исследования превышала 3 года. Таким требованиям доказательной медицины отвечают следующие группы антиостеопоротических препаратов:
- бисфосфонаты (этидронат, алендронат, ризедронат);
- кальцитонины (кальцитонин лосося);
- эстрогены или эстрогены/прогестагены (заместительная гормональная терапия);
- селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (ралоксифен);
- структурные аналоги витамина D (альфакальцидол, кальцитриол);
- препараты стронция (стронция ранелат);
- фрагменты паратиреоидного гормона (терипаратид).
Механизм действия этих препаратов заключается в подавлении костной резорбции, хотя некоторые из них (стронция ранелат, терипаратид, альфакальцидол) способны одновременно стимулировать костеобразование. Снизить риск переломов можно лишь при длительном применении этих препаратов. Соответственно антиостеопоротическая терапия назначается на срок не менее 2—3 лет. Мониторинг эффективности лечения остеопороза осуществляется по так называемым суррогатным точкам (минеральная плотность костей осевого скелета и биохимические маркеры костного метаболизма). Так, препарат считается эффективным, если минеральная плотность кости через год возросла, не изменилась либо уменьшилась не более чем на 3 %. Дополнительным критерием эффективности препарата является подавление костного обмена, определяемое по биохимическим маркерам.
В настоящее время не все антиостеопоротические препараты зарегистрированы для применения в России (ралоксифен, терипаратид, ризедронат), поэтому их характеристика будет дана кратко.
Бисфосфонаты — это группа препаратов, которые последние 30 лет достаточно широко используются в клинической практике для диагностических и лечебных целей при различных метаболических остеопатиях. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к фосфату кальция и являются аналогом пирофосфата, что предопределило их применение:
- в качестве ингибитора костной резорбции при метаболических остеопатиях, протекающих с высоким костным обменом (болезнь Педжета, метастатическое поражение костей, остеопороз);
- при сканировании костей в соединении с радиоактивным технецием;
- при некоторых заболеваниях с очагами эктопической минерализации и оссификации (особенно этидронат).
Механизм действия бисфосфонатов заключается в ингибиции активности остеокластов, а также в уменьшении продолжительности их жизни. Особенностью фармакокинетики бисфосфонатов является их низкая абсорбция в кишечнике, которая составляет от 1 до 10 %. Абсорбция снижается, когда они принимаются
вместе с пищей, чаем, кофе и апельсиновым соком, а также в присутствии кальция и железа. Концентрация бисфосфонатов в плазме быстро снижается, и 20—80 % препарата депонируется в костях, остальная часть экскретируется почками. Период их полужизни высок и практически сравним с периодом полужизни самой кости. Они отличаются низкой токсичностью в связи с тем, что концентрация их в сыворотке крови не бывает длительное время высокой.
Этидронат апробирован в дозировке 400 мг/день в течение двух недель каждые три месяца. При такой схеме лечения показано увеличение минеральной плотности кости и снижение риска вертебральных переломов. Однако отечественный этидронат «Ксидифон» не проходил этап клинических испытаний, в связи с чем группа экспертов Российской ассоциации по остеопорозу не рекомендует его к применению при остеопорозе.
Алендронат (фосамакс) является одним из самых эффективных и хорошо изученных препаратов для профилактики и лечения остеопороза (Merk Sharp amp; Doum Idea, США). Препарат выпускается в двух дозировках (по 10 и 70 мг) для приема внутрь. Фосамакс назначается либо по 70 мг 1 раз в неделю, либо по
- мг ежедневно, при этом различий в эффективности не отмечено. Отличительной особенностью фосамакса является его влияние на снижение риска как вертебральных, так и невертебральных переломов (шейки бедра и предплечья). Вместе с тем фосамакс используется для лечения всех типов остеопороза (первичного, глюкокортикоидного, остеопороза у мужчин). Возможно применение фосамакса в половинной дозе (5 мг в день или 35 мг в неделю) для профилактики остеопороза или для лечения постменопаузального остеопороза при его сочетании с эстрогенами.
Для повышения эффективности и предотвращения возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта фосамакс следует принимать утром натощак за 30 мин до еды и запивать простой водой, при этом пациент не должен вновь ложиться в постель.
Общие положения по применению бисфосфонатов:
- Бисфосфонаты являются препаратами первой линии для профилактики остеопороза у постменопаузальных женщин с низкой костной массой: алендронат, этидронат (уровень А).
- Бисфосфонаты являются препаратами первой линии для лечения постменопаузального остеопороза, особенно при наличии предшествующих вертебральных переломов: алендронат, ризедронат (уровень А).
- Бисфосфонаты являются препаратами первой линии для профилактики глюкокортикоидного остеопороза: алендронат, ризедронат, этидронат (уровень А).
- Бисфосфонаты являются препаратами первой линии для лечения глюкокортикоидного остеопороза: алендронат, ризедронат (уровень А).
- Бисфосфонаты являются препаратами первой линии для лечения остеопо- роза/остеопении у мужчин: алендронат (уровень А).
- У женщин в ранней менопаузе с риском развития остеопороза алендронат увеличивает или поддерживает минеральную плотность в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра.
Кальцитонин — это гормон, который состоит из одноцепочечного полипептида, содержащего 34 аминокислоты, продуцируется и секретируется С-клетка- ми щитовидной железы. Он ингибирует функциональную активность остеокластов, а также обладает умеренным кальцийурическим и натрийурическим эффек
том. Кальцитонин контролируется уровнем ионизированного кальция в сыворотке крови по механизму обратной связи. Действие кальцитонина на скелет противоположен действию ПТГ. Основываясь на всех вышеперечисленных эффектах, были созданы препараты для лечения остеопороза на основе синтетических кальцитонинов человека (цибакальцин) и лосося (миакальцик), природного кальцитонина свиньи (кальцитрин), а также синтетического аналога кальцитонина угря (эльцитонин, кальциторан).
В настоящее время в России зарегистрирован только один препарат кальцитонина — миакальцик (Novartis Pharma, Швейцария), который выпускается в виде раствора для инъекций по 100 ME в ампуле и интраназального спрея (200 ME в одной дозе). При парентеральном введении препарат обладает высокой биодоступностью (около 70 %). Препарат оказывает антирезорбтивное действие на костную ткань, воздействуя на специфические мембранные рецепторы и подавляя активность остеокластов. На фоне лечения необходим дополнительный прием препаратов кальция и мониторинг уровня кальция в крови в связи с возможным развитием гипокальциемии. Интраназальное введение, при котором кальцитонин проникает в кровяное русло через слизистую оболочку носа, вызывает значительно меньшее число побочных реакций и более удобно в применении для больных. В связи с этим назальный спрей является предпочтительной фармакологической формой кальцитонина для лечения остеопороза.
Миакальцик обладает выраженным центральным анальгетическим действием, механизм которого до настоящего времени окончательно не выяснен. Этот эффект развивается, как правило, на 10—15-й день при внутримышечном введении и на 5—10-й день - при интраназальном введении и является дозозависимым. Обезболивающее действие препарата чрезвычайно важно, так как уменьшение боли позволяет пациентам быстрее расширять двигательный режим.
Наиболее эффективен миакальцик при лечении постменопаузального остеопороза с высокой скоростью костной резорбции (по данным биохимических маркеров) и стероидного остеопороза. На фоне лечения миакальциком достоверно снижается риск развития новых компрессионных переломов позвоночника, снижение риска перелома шейки бедра в настоящее время не доказано.
Препарат обладает хорошей переносимостью. Иногда на фоне лечения может отмечаться чувство жара, покраснение лица, тошнота, что не является показанием для отмены препарата. Все указанные проявления обычно проходят самостоятельно в течение короткого времени. В редких случаях возможно развитие аллергической реакции на кальцитонин. Наиболее частым побочным эффектом при применении назального спрея кальцитонина является раздражение слизистой оболочки носа, которое отмечается почти у 30 % пациентов при пятилетнем лечении. Реже наблюдаются малые носовые кровотечения (около 15 % больных), другие назальные симптомы (около 15 %) и изъязвление слизистой оболочки носа (около 5 %). В большинстве случаев эти побочные реакции носят легкий характер и не требуют отмены препарата. Серьезные побочные эффекты встречаются редко (менее чем в 1 % случаев). Кальцитонин не следует применять в период беременности и вскармливания грудью.
Лечение длительное, чаще препарат назначается по так называемой интер- миттирующей схеме: 2—3 мес. прием, 2—3 мес. перерыв. Однако максимальный эффект достигается при его постоянном применении. Важно понимать, что лечение должно быть длительным и непрерывным, использование препарата корот
ким курсом (2—4 нед.) может оказать обезболивающий эффект, но не окажет действия на костную ткань.
Миакальцик является препаратом первой линии у больных с тяжелым остео- порозом, осложненным компрессионными переломами позвоночника и выраженным болевым синдромом и препаратом второй линии для пациентов с неосложненным остеопорозом.
Общие положения по применению кальцитонина лосося:
- Назальный калыдитонин является препаратом второй линии для лечения постменопаузального остеопороза (уровень В).
- Назальный кальцитонин может применяться для предотвращения потери костной массы у больных, получающих глюкокортикоидную терапию
- Назальный или парентеральный кальцитонин является препаратом первой линии для лечения болевого синдрома вследствие острого компрессионного перелома позвоночника (уровень А).
- Назальный кальцитонин может быть использован для лечения остеопороза у небеременных женщин в пременопаузе (уровень D).
- Назальный кальцитонин может быть использован для лечения остеопороза у мужчин (уровень D).
Гормональные препараты на основе женских половых гормонов применяются для лечения климактерических расстройств (в том числе позднего осложнения менопаузы — постменопаузального остеопороза).
В последние десятилетия число женщин, которые половину своей жизни живут в менопаузе, постепенно возрастает. В связи с этим возникает вопрос о роли заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в профилактике остеопороза, ишемической болезни сердца и инсультов. Эстрогены в настоящее время широко применяются для профилактики и лечения остеопороза. Данные многих клинических исследований показали, что эстрогены снижают риск переломов шейки бедра на 30 %, а компрессионных переломов — на 50 %. Доказано, что применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы, но и повышает минеральную плотность кости у 95 % женщин в постменопаузе. При этом эффект ЗГТ выше у женщин с более низкой исходной минеральной плотностью (особенно в зоне бедра). При сочетании физической активности с ЗГТ и сбалансированной по кальцию диетой удается добиться прибавки минеральной плотности кости на 3—4 % в поясничном отделе и на 2,5—3 % в бедре за 12 мес. лечения.
Эстрогены оказывают существенное влияние на все аспекты костного и кальциевого метаболизма. Как остеобласты, так и остеокласты имеют специфические рецепторы к эстрогенам. Эстрогены сдерживают рост костного обмена и поддерживают определенный баланс между формированием костей и резорбцией. Ослабление этого влияния на костные клетки приводит к увеличению костных потерь. Эстрогены регулируют кальциевый баланс за счет усиления кальциевой абсорбции, что может быть обусловлено повышением чувствительности энтероцитов к витамину D. Показано также, что эстрогены непосредственно увеличивают реабсорбцию кальция в почечных канальцах.
Проведение ЗГТ предотвращает костные потери у женщин в период менопаузы и может использоваться длительное время. Однако примерно через 10 лет после окончания ЗГТ костная масса и риск переломов будут такими же, как у женщин, которые не получали терапии эстрогенами. Дополнительная поддержка кальцием потенцирует эффект эстрогенов на костную ткань.
Препараты на основе эстрогена не показаны женщинам с удаленной маткой, так как они могут способствовать развитию предопухолевых и опухолевых заболеваний матки. У женщин, не подвергавшихся хирургическому удалению матки, более оправдано назначение комбинированных препаратов, максимально близко воспроизводящих естественные изменения уровней гормонов в женском организме. К комбинированным препаратам относятся: дивина, дивитрен, климен, климонорм, клиогест, фемостон, паузогест, циклопрогинова. К препаратам на основе эстрогена относятся: дивигель, климара, прогинова, овестин, премарин.
Женщины должны быть осведомлены о преимуществах и риске ЗГТ во время менопаузы. Из побочных явлений чаще всего встречаются нагрубание молочных желез, изменение массы тела (увеличение массы тела встречается приблизительно у 2—4 % пациенток, у 3 % женщин отмечают снижение веса, а у остальных 93 % вес остается стабильным). Необходимо помнить, что при длительном применении ГЗТ может повышаться риск тромбоэмболий, инсульта, инфаркта, рака молочной железы у женщин, имеющих заболевание этой сферы. Поэтому гормональная заместительная терапия противопоказана женщинам, имеющим опухоли молочных желез или матки, маточные кровотечения с неустановленной причиной, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболии в любые органы, тяжелые нарушения функции печени. Лечение препаратами этой группы необходимо немедленно прекратить при появлении каких-либо из вышеперечисленных заболеваний, а также при появлении желтухи, при усилении мигренеподобных головных болей, внезапном нарушении зрения.
Общие положения по применению заместительной гормональной терапии:
- Эстрогены/прогестерон являются препаратами первой линии для профилактики остеопороза у женщин в менопаузе с низкой костной массой, но риск может превышать лечебный эффект (уровень А).
- Эстрогены/прогестерон являются препаратами первой линии для профилактики остеопороза у женщин с ранней менопаузой (до 45 лет) (уровень D).
- ЗГТ следует считать терапией второй линии постменопаузального остеопороза (уровень В), поскольку реальный риск кардиоваскулярных событий (инсультов) и рака молочной железы может превысить пользу при длительном применении эстрогенов/прогестерона.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — это негормональные препараты, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами. Они способны приостанавливать костные потери, так же как эстрогены у женщин в менопаузе при отсутствии отрицательного влияния на ткань молочной железы и эндометрий. Концепция использования селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов стала развиваться после получения данных о том, что тамоксифен, используемый как эффективное вспомогательное средство при лечении рака молочной железы с антиэстрогенным эффектом на эту ткань, обладает сходным с эстрогенами действием на скелет и липопротеины. Клинический интерес к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов обусловлен значительными ограничениями ЗГТ. Недавно было установлено, что прием 60 мг ралоксифена в день предотвращает потери костной массы во всех участках скелета, повышая МПК на 2,4 % в поясничных позвонках в течение двухлетнего лечения. При этом применение ралоксифена приводило к значительному снижению риска вертебральных переломов и переломов шейки бедра.
Ралоксифен не обладает эстрогеновой активностью на эндометрий, и его клиническое применение не требует специального гинекологического обследования. Таким образом, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов являются новым перспективным классом препаратов для лечения постменопаузального остеопороза.
Общие положения по применению селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов:
- Ралоксифен (60 мг/день) является препаратом первой линии для профилактики остеопороза у женщин в менопаузе с низкой костной массой (уровень А).
- Ралоксифен является препаратом первой линии для лечения постменопаузального остеопороза (уровень А).
Синтетические аналоги витамина D (активные метаболиты витамина D) называют D-гормоном. Стало очевидно, что кальцитриол — это не просто гормон, регулирующий метаболизм кальция в костях, но и паракринный фактор, действующий более чем в 30 тканях организма. Паракринная теория сводится к тому, что не только большинство клеток синтезируют витамин D, но и многие клетки имеют специфические рецепторы к нему. Таким образом, основными механизмами действия витамина D являются: 1) увеличение кишечной абсорбции кальция; 2) влияние на дифференцировку предшественников остеобластов;
- прямое стимулирующее действие на остеобласты; 4) снижение мышечной слабости, а, следовательно, уменьшение риска падений.
Источником витамина D является кожа, которая синтезирует его под влиянием ультрафиолетовых лучей. О роли витамина D, поступающего с продуктами питания, следует говорить только тогда, когда имеется недостаточная его продукция кожей либо нарушено гидроксилирование в почках или печени. В наибольшем количестве витамин D содержится в рыбе жирных сортов, яичном желтке, сливочном масле, говяжьей печени; в других продуктах питания витамина D существенно меньше.
Подавляющее большинство пожилых людей и многие пациенты с различными хроническими заболеваниями, требующие длительных сроков госпитализации, имеют дефицит витамина D. У них суточное поступление витамина D ограничено до 50—150 ME. При снижении содержания витамина D в сыворотке крови до 30 нмоль/л (11,4 нг/мл) отмечается повышение секреции ПТГ. Именно такая концентрация витамина D обнаруживается примерно у 39 % абсолютно здоровых женщин старше 75 лет и у 14 % здоровых мужчин и женщин в возрасте 35—65 лет. При значительном снижении уровня витамина D в крови (lt; 10 нмоль/л) возможно повышение щелочной фосфатазы. Вторичный гипер- паратиреоидизм, развивающийся в таких случаях, приводит к ускорению костного обмена с формированием отрицательного костного баланса. У жителей северных стран отмечается сезонное снижение витамина D в зимнее время года, что может способствовать ускорению потери костной массы. Имеются данные о том, что низкий уровень витамина D в крови коррелировал со снижением минеральной плотности тел позвонков, особенно у пожилых людей.
Таким образом, применение витамина D является неотъемлемой составной частью профилактики остеопороза. Вместе с тем витамин D и его метаболиты широко используются в комплексном лечении остеопороза в сочетании с другими антиостеопоротическими препаратами. Современные клинические рекомендации предполагают применение структурных аналогов D-гормона в качестве монотерапии остеопороза.
Общие положения по применению синтетигеских аналогов D-гормона:
- Альфакальцидол и кальцитриол могут применяться при лечении первичного остеопороза, в том числе в составе комбинированной терапии (уровень А).
- Альфакальцидол и кальцитриол совместно с кальцием могут использоваться для лечения глюкокортикоидного остеопороза (уровень В).
Соли стронция (стронция ранелат) — это новый класс антиостеопороти- ческих препаратов, разобщающий процессы костного ремоделирования благодаря продолжительной стимуляции костеобразования и подавлению костной резорбции. В недавно проведенных двух рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что терапия стронцием ранелатом (бивалосом) в дозе 2 г/сут сопровождалась повышением минеральной плотности костной ткани осевого скелета. При этом было отмечено снижение риска как вертебральных, так и невертебральных (в том числе шейки бедра) переломов. Вероятно, в ближайшее время препараты стронция войдут в клинические рекомендации по лечению постменопаузального остеопороза наряду с другими антиостеопороти- ческими препаратами.
Паратиреоидный гормон. Клинические исследования продемонстрировали, что ПТГ (терипаратид) может оказывать анаболический эффект на кость и увеличивать продолжительность жизни зрелых остеобластов, предотвращая их апоптоз. Пульсовое введение ПТГ или его аналогов у женщин в период менопаузы привело к значительному увеличению объема трабекулярной кости в телах позвонков и проксимальном отделе бедренной кости, что сопровождалось достоверным уменьшением риска вертебральных и невертебральных переломов.
Общие положения по применению паратиреоидного гормона:
- Терипаратид — препарат первой линии для лечения постменопаузального остеопороза, а также в случаях неэффективности или плохой переносимости бисфосфонатов или других антиостеопоротических препаратов.
- Терипаратид показан для лечения остеопороза у мужчин, особенно старше 70 лет.
Препараты кальция, как было показано в проспективных контролируемых исследованиях, несущественно повышают минеральную плотность костей, но приводят к снижению костной резорбции. В любом случае назначение препаратов кальция является необходимым дополнением к лекарственной терапии остеопороза. Кальций не только уменьшает костные потери у лиц пожилого возраста, но и предотвращает гипокальциемические реакции при использовании ингибиторов костной резорбции. В сочетании с витамином D кальций при длительном применении снижает количество случаев переломов шейки бедра у лиц пожилого возраста.
Общие положения по применению препаратов кальция:
- Препараты кальция и витамина D должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения остеопороза.
- При отсутствии гиперкальциемии препараты кальция и витамина D могут назначаться на неопределенно длительный срок.
- Суточная доза элементарного кальция для пациентов с установленным ос- теопорозом, для лиц, принимающих глюкокортикоидные препараты, и людей старше 65 лет должна составлять 1000—1500 мг.
Таким образом, остеопороз остается одним из наиболее распространенных системных заболеваний скелета. По распространенности он занимает одно из
первых мест среди неинфекционных форм патологии. В настоящее время считается, что первичная профилактика остеопороза (сбалансированное питание, достаточное потребление кальция, адекватная физическая активность в различные периоды жизни) может привести к снижению риска его развития, однако это требует огромных государственных расходов. Альтернативным способом решения проблемы может явиться раннее выявление групп риска, скрининговое обследование взрослого населения на предмет выявления лиц со сниженной костной массой и проведение мероприятий по вторичной профилактике остеопороза, а также лечение уже развившегося как первичного, так и вторичного остеопороза. Многофакторность данной патологии костной ткани привлекает к решению вопросов диагностики и лечения врачей различных специальностей — эндокринологов, гинекологов, ревматологов, нефрологов, гериатров, ортопе- дов-травматологов и других специалистов.
ЛИТЕРАТУРА
Arokoski J. P. A.,Jurvelin J. S. [et al.|. Increased bone mineral content and bone size in the femoral neck of men with osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — № 61. — P. 145-150.
Miedany E. L.Mehanna A. N.. Baddini M. A. Altered bone mineral metabolism in patients with osteoarthritis //Joint Bone Spine. — 2000. - № 67 (6). - P. 521-527.
Videman Т.. Gibbons L. E.. Baitie М. C. [et al.]. The relative riles of intragenic polymorphisms of the vitamin В receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density // Spine. - 2001. - № 1. - P. E7-E12.
Источник: В. И. Мазуров, «Болезни суставов : руководство для врачей» 2008