Патологические симптомы возникают и при избыточном воздействии гормонов на ткани организма. Опять-таки можно назвать лишь немногие исключения из этого правила. Так, неизвестны клинические последствия избыточной секреции тестостерона (мужского полового гормона) у мужчин или прогестерона у лиц обоего пола. Избыточное содержание тех или иных гормонов в крови может иметь различный генез. Чаше всего оно связано с усилением продукции гормона той железой, которая в норме вырабатывает данный гормон (гипертиреоз, синдром Кушинга, акромегалия). Причиной такой гиперфункции может быть чрезмерная стимуляция эндокринной железы факторами, имеющими физиологическую (гиперкортицизм при избыточной секреции гипофизарного АКТГ — болезнь Иценко — Кушинга) или патологическую (аутоантитела — болезнь Грейвса) природу. В первом случае обычно отмечается нарушение механизмов отрицательной обратной связи, связанное либо с опухолями гипофиза или гипоталамуса, автономно секретирующими повышенные количества физиологического стимулятора периферических желез (болезнь Иценко — Кушинга или редкие случаи гипертиреоза, обусловленные ТТГ-продуцирующей аденомой гипофиза), либо с нарушениями рецепции (восприятия) регуляторными центрами эндокринной системы действия гормонов периферических желез. Причины таких нарушений часто остаются неизвестными. Во втором же случае механизмы обратной связи сохранены и секреция физиологического стимулятора гиперфункционирующей эндокринной железы оказывается подавленной (болезнь Грейвса). Аналогичное подавление активности высших регуляторных центров эндокринной системы отмечается и при опухолях периферических желез внутренней секреции, сопровождающихся усиленной продукцией соответствующих гормонов, а также в случаях транзиторного высвобождения избытка гормона из железы при деструктивных процессах в ней (транзиторный гипертиреоз при остром тиреоидите).
Вторая причина появления избытка гормона в крови — это его продукция тканями (обычно при их злокачественном перерождении), которые в норме не вырабатывают гормоны, т.е. не относятся к эндокринным в обычном понимании этого термина. Характерным примером таких состояний служит синдром Кушинга при овсяноклеточном раке легких (продуцирующем АКТГ). Ткани, приобретающие не свойственную им в норме способность продуцировать гормоны, принадлежат к диффузной АПУД-системе организма, т.е. располагают механизмами поглощения и декарбоксилирова- ния предшественников аминов и выделяют лишь гормоны пептидной (или аминной) природы. Еще одна возможность эктопической продукции гормонов обусловлена сохранением эмбриональных зачатков эндокринной ткани в других органах (тиреотоксикоз при овариальной струме).
Избыток гормона с соответствующей симптоматикой может обусловливаться и усиленным образованием гормона в периферических тканях из имеющихся в крови предшественников. От эктопической продукции гормонов эта ситуация отличается тем, что такие ткани и в норме обладают способностью превращать предшественник в гормон, но эта способность ограничена доступностью предшественника. Например, при поражениях печени, где происходит разрушение андростендиона, избыточные его количества поступают в жировую ткань, способную превращать его в эстрогены. В результате у мужчин могут развиться признаки феминизации.
Наконец, симптомы избытка гормонов нередко имеют ятрогенные причины. Клиницистам хорошо известны тяжелые последствия хронической стероидной терапии различных заболеваний. В ряде случаев соответствующая симптоматика обусловлена передозировкой гормонов, вводимых с терапевтической целью (тироксина, инсулина) или умышленным использованием гормонально-активных соединений (того же инсулина). Важно помнить, что в отличие от ситуаций, в которых избыток гормона определяется гиперфункцией железы, в таких случаях ее активность угнетается.
Нарушения транспорта, метаболизма и ритма секреции гормонов. Большинство гормонов в крови находится в связанном с транспортными белками виде. Связывание с белками играет двоякую роль. С одной стороны, связанный с белками гормон оказывается “защищенным” от инактивирующего действия ряда ферментных систем крови, а с другой — служит ближайшим резервом при остром возрастании потребности организма в гормоне. Поскольку на клеточные рецепторы способен воздействовать только свободный гормон, увеличение концентрации связывающих белков в плазме или прочности связывания ими гормонов могло бы определять степень гормонального эффекта. Существует ряд врожденных и приобретенных состояний, при которых связывание гормонов с белками плазмы значительно меняется. Основным источником белков, связывающих гормоны, служит печень. Поэтому печеночная патология нередко сопровождается нарушением связывания гормонов и изменением соотношения в крови их свободных и связанных форм. Связывание гормонов меняется и при некоторых физиологических ситуациях (например, при беременности — см. выше). Описаны случаи наследственного снижения уровня тироксинсвязывающего глобулина и транскортина. Возможна также общая гипоальбуминемия и гипоглобулине- мия. Необходимо подчеркнуть, однако, что сами по себе изменения связывания гормона с белками не могут являться причиной эндокринной патологии, поскольку системы обратных связей (ведущего принципа регуляции активности эндокринных желез) автоматически “демпфирует” изменения в уровне свободного гормона. Чтобы нарушение связывания гормона с белками привело к возникновению эндокринной симптоматики, необходимо одновременное нарушение в регуляторной системе обратной связи. Без этого клинический эндокринный статус пациента должен оставаться неизменным, хотя биохимические показатели этого статуса могут отклоняться от нормы. Так, увеличение общего содержания тироксина в крови беременной женщины (в результате возрастания концентрации связывающего глобулина) не сопровождается признаками гипертиреоза, а “синдром низкого Т3” при многих нетиреоидных заболеваниях не означает наличия гипотиреоза у соответствующих больных.
Это соображение справедливо и в отношении нарушений скорости метаболизма (распада) гормона. Например, при тяжелых заболеваниях печени или микседеме резко замедляется распад глюкокортикоидов. Казалось бы, это должно сопровождаться увеличением концентрации кортизола в крови и появлением симптомов гиперкортицизма. Однако, если обратная связь в системе АКТГ — кора надпочечников не нарушена, ничего подобного не происходит: секреция АКТГ снижается, приводя к торможению секреции кортизола корой надпочечников, и уровень этого гормона в крови остается нормальным. Напротив, при ускорении распада глюкокортикоидов усиление секреции АКТГ выравнивает уровень кортизола в крови и симптомы его недостаточности (адреналовый криз) могут развиться лишь при дополнительных воздействиях, в частности при присоединении гипертирео- за. Другой пример: при почечной недостаточности замедляется экскреция гормонов. Это опять-таки не должно приводить к повышению их уровня в крови, если система обратной связи остается интактной. Таким образом, изменения связывания или скорости метаболизма и экскреции гормонов сами по себе не приводят к их избытку или недостаточности. Однако такие сдвиги имеют важнейшее значение для эндокринной фармакологии. Например, у больного, нуждающегося в глюкокортикоидной терапии и одновременно страдающего заболеванием печени, даже обычные дозы кортизола могут вызывать проявления синдрома Иценко — Кушинга. При гипертирео- зе, ускоряющем распад глюкокортикоидов, нужно повышать лечебные дозы кортизола. У больного диабетом, получающего инсулин, при развитии почечной недостаточности необходимо снижать дозировку гормона во избежание гипогликемии.
Гормональные эффекты в значительной степени зависят от частоты или амплитуды импульсной секреции гормонов. Известно, что изменение ритма их секреции может быть причиной (или проявлением) некоторых видов эндокринной патологии. Например, самая ранняя стадия болезни Иценко — Кушинга характеризуется нарушением суточного ритма секреции кортизола. Зависимость эффекта от характера секреции можно проиллюстрировать на примере действия ГнРГ (см. выше). Если импульсное его введение приводит к повышению гипофизарной секреции ЛГ, то те же дозы, но вводимые с постоянной скоростью, тормозят секрецию гонадотропинов. Это обстоятельство используется в лечении некоторых эндокринных заболеваний.