Кроме того, возникая на ранних стадиях развития опухолей, продукция гормонов может явиться одним из первых признаков новообразования, что представляет определенный интерес при поиске методов ранней диагностики злокачественных опухолей. Продуцируемые опухолью гормоны могут быть объектом целенаправленного лечебного воздействия: принципиально возможно использование антител к гормонам в качестве проводников цитоста- тических препаратов.
Несмотря на большое количество литературных данных по изучению секреции АКТГ, СТГ, МСГ, антидиуре- тического гормона (АДГ), паратгормона, ТТГ, инсулина, гастрина и других продуктов неэндокринными опухолями, описаны лишь некоторые гормональные синдромы при злокачественных неэндокринных новообразованиях, связанные с продукцией этих веществ.
Механизм «эктопической» опухолевой продукции гормонов также изучен недостаточно. Обращает на себя вни мание тот факт, что в большинстве случаев неэндокринные опухоли вырабатывают пептидные гормоны и биогенные амины. В связи с этим представляет интерес изучение «эктопической» опухолевой продукции гормонов с точки зрения существования в организме APUD-системы, для клеток которой основной функцией является именно синтез пептидных гормонов и биогенных аминов [9,12].
Анализ данных литературы показывает, что большинство работ по «эктопической» опухолевой продукции гормонов основано на радиоиммунологическом определении гормонов в сыворотке крови онкологических больных или (значительно реже) на биохимическом анализе экстрактов опухолевой ткани. Следует обратить внимание на то, что повышение уровня содержания какого-либо гормона в сыворотке крови не всегда является признаком «эктопической» секреции. Гиперпродукция того или иного гормона при росте опухоли может явиться вторичной реакцией соответствующих апудоцитов на опухолевый процесс и определять тем самым возникновение некоторых пара- неопластических синдромов.
Определение гормонов в экстрактах опухолевой ткани более достоверно при изучении «эктопической» секреции, однако проведение этих исследований может дать отрицательные результаты при малой концентрации вещества или отражать возможность адсорбции и накопления гормонов опухолью из тока крови, поэтому о продукции гормонов именно клетками самой неэндокринной опухоли можно говорить только на основании иммуногистохими- ческих и электронно-микроскопических исследований при положительной реакции опухолевых клеток со специфической антисывороткой к тому или иному гормону и обнаружении в них эндокринных секреторных гранул [9,12].
Существует значительное количество работ о возможности гормональной секреции в неэндокринных опухолях. В раковых опухолях печени, легких, надпочечников наблюдали выработку хорионического гонадотропина, в новообразованиях молочной железы, яичников, легких, почек и других органов отмечали секрецию паратгормо- на. «Эктопическая» секреция кальцитонина описана при раке легкого. В ткани рака яичника и молочной железы могут содержаться повышенные концентрации иммуно- реактивного СТГ, причем наиболее высокая концентрация обнаруживается в метастазах. Имеются данные о продукции злокачественными опухолями различных органов АКТГ. Чаще всего «эктопическая» секреция АКТГ встречается при раке легких, опухолях почек, реже — желудочно-кишечного тракта, раке щитовидной железы. В некоторых случаях одновременно с АКТГ из опухолей экстрагировали МСГ.
Нами были изучены 182 злокачественные опухоли различной локализации (раковые опухоли гортани, легких, желудка, толстой, прямой кишки). В 60 из них (т. е. в 30% наблюдений) были обнаружены опухолевые апудоциты, продуцирующие различные биогенные амины и пептидные гормоны. В этих исследованиях были установлены определенные корреляции между видом продуцируемого гормона и гистологическим типом опухоли.
Так, при анализе гистохимических, иммуногистохими- ческих и электронно-микроскопических свойств раковых опухолей гортани было обнаружено, что более дифференцированные формы опухолей (плоскоклеточный рак с ороговением) чаще характеризовались присутствием опухолевых апудоцитов, синтезирующих серотонин и мелатонин, тогда как менее дифференцированные формы (плоскоклеточный рак без ороговения) содержали, как правило, опухолевые эндокринные клетки, продуцирующие гастрин, СТГ, инсулин и катехоламины.
В аденокарциномах и плоскоклеточном раке легких с ороговением выявлена идентичность в секреции биогенных аминов: в тех и других опухолях встречаются клетки, чаще продуцирующие серотонин и мелатонин. В плос коклеточном раке без ороговения обычно обнаруживают клетки, содержащие катехоламины.
Гистохимические, иммуногистохимические и ультра- структурные исследования раковых опухолей желудка показали, что в них, как правило, содержатся опухолевые апудоциты, ответственные за синтез серотонина, мелатонина, гистамина, катехоламинов и гастрина. Высокодифференцированный рак желудка (аденокарциномы) характеризуется более высокой частотой обнаружения гастрин- и серотонин-продуцирующих опухолевых клеток. В низкодифференцированном раке они встречаются реже. В аденокарциномах толстой кишки также встречались опухолевые апудоциты, продуцирующие серотонин и мелатонин, в то время как в солидном раке этой локализации были обнаружены клетки, синтезирующие СТГ. В аденокарциномах прямой кишки встречались серотонин- и ме- латонин-продуцирующие клетки. В солидном раке, обладающем более выраженной потенцией к инвазивному росту и метастазированию, довольно часто встречают клетки, продуцирующие СТГ.
Таким образом, как правило, характер гистологического строения опухоли, отражающий уровень ее диффе- ренцировки, в определенной степени коррелирует с биологическими свойствами продуцируемых ими гормонов. Так, в более дифференцированных опухолях (аденокарциномы и плоскоклеточный рак с ороговением) чаще присутствуют опухолевые апудоциты, синтезирующие серотонин и мелатонин — вещества, обладающие ингибирующим действием на процессы клеточной пролиферации. В менее дифференцированных раковых опухолях (солидный рак, плоскоклеточный рак без ороговения) обычно встречаются опухолевые апудоциты, синтезирующие катехоламины, гистамин, СТГ, инсулин, гастрин — гормоны, являющиеся активаторами деления клеток.
В настоящее время нет единого мнения о механизме «эктопического» образования и секреции гормонов. Некоторые авторы полагают, что опухоль адсорбирует гормон из крови через особые «эктопические» рецепторы. В ряде работ связывают «эктопическую» продукцию с экспрессией в процессе малигнизации в неэндокринных клетках определенных генов, что влечет за собой эндокринную секрецию, несвойственную нормальным клеткам, из которых возникла данная опухоль.
Описаны три возможных механизма, лежащих в основе «эктопической» секреции гормонов: возврат опухолевых клеток к эмбриональному состоянию, полипотентно- му по выработке пептидов с гормональной активностью; аномалия синтеза белков, связанная с аномальной ДНК в опухолевой клетке; гибридизация злокачественных неэндокринных клеток с нормальными эндокринными под влиянием онкогенного вируса.
Как показали проведенные нами исследования, продукция гормонов неэндокринными эпителиальными опухолями связана с наличием в них опухолевых эндокринных клеток (апудоцитов) и выработкой ими пептидных гормонов и/или биогенных аминов. Механизм появления опухолевых эндокринных клеток в неэндокринных новообразованиях можно объяснить следующим образом.
Опухолевые клетки обладают ультраструктурной органо- и тканеспецифичностью, обусловленной сохранением в них способности к специфической дифференцировке. Направление дифференцировки зависит от уровня диффе- ренцировки клеток (стволовых, частично коммитирован- ных, клеток — предшественников), подвергшихся малигнизации, что и определяет в последующем образование в опухоли клеток одного или нескольких типов и связано с плюри- или монопотентностью трансформирующихся клеток.
Показано, что апудоциты определенных органов развиваются из общего с соответствующими паренхиматозными клетками источника. Об этом свидетельствует обнаружение в различных органах и опухолях клеток-химер, сочетающих в себе ультраструктурные признаки разноплановой дифференцировки. О том, что определенные апудоциты могут иметь единый гистогенетический источник с паренхиматозными эпителиальными клетками, свидетельствует наличие единой стволовой клетки для всех четырех типов клеток кишечного эпителия: энтероцитов, бокаловидных клеток, клеток Панета и эндокринных клеток.
На основании изложенного нами была предложена схема апудоцитов из общего с эпителиальными клетками источника — стволовой полипотентной клетки. Исходя из представления о способности опухолевых клеток дифференцироваться в различных направлениях в зависимости от степени дифференцировки клеток, подвергшихся малигнизации, и учитывая эту схему, можно предположить три варианта появления эндокринных опухолевых клеток в новообразованиях: 1) если малигнизация произошла на уровне полипотентной стволовой клетки, тогда новообразование может быть представлено опухолевыми эпителиальными клетками и опухолевыми апудоци- тами в самых разных сочетаниях; 2) если малигнизация произошла на уровне полипотентного или частично ком- митированного эпителиобласта или апудобласта, то опухоль может быть представлена эпителиальными или эндокринными клетками нескольких типов; 3) если малигнизация произошла на уровне монопотентной клетки-предшественника эпителия определенного типа, то в этом случае может возникнуть рак соответствующего гистологического типа или мономорфная апудома (апу- добластома) [9].
Следовательно, «эктопическая» опухолевая продукция гормона возникает при первом варианте малигнизации клеток и обусловлена наличием в новообразовании опухолевых апудоцитов, синтезирующих те или иные гормоны. Поскольку при этом эндокринная функция опухоли генетически детерминирована присутствием в ее составе опухолевых апудоцитов того же типа, что и в данном органе в норме, нецелесообразно говорить об «эктопичес кой» продукции гормонов в данной ситуации, а тем более о паранеопластическом синдроме, так как эндокринная функция связана с деятельностью самой опухоли, а не клеток APUD-системы вне новообразования. Таким образом, речь идет о первичных, а не о вторичных апудопати- ях. Для данного явления термин «эндокринная функция неэндокринных опухолей» более правомочен.
Очевидно, что в основе продукции неэндокринными опухолями гормонов лежат особенности гистогенеза новообразований, связанные с наличием в нормальных органах соответствующих апудоцитов, развивающихся из общих с паренхиматозными клетками данного органа полипотентных (стволовых) элементов, и уровнем дифференцировки клеток, подвергшихся малигнизации. При малигнизации клеток — предшественников апудоцитов, обладающих монопотентной дифференцировкой, образуют апудомы; при малигнизации клеток — предшественников эпителиальных элементов (также монопо- тентных) — рак без наличия эндокринных клеток; при малигнизации на уровне полипотентной стволовой клетки диффереренцировка может идти как в направлении образования опухолевых клеток типа паренхиматозных, так и эндокринных, что приводит к возникновению новообразований с присутствием в них опухолевых клеток эндокринного типа. Именно последние и обусловливают продукцию гормонов в опухолях, построенных в основном из неэндокринных (эпителиальных) элементов.
Проведенные исследования показали, что явление эндокринной секреции в неэндокринных опухолях представляет собой не автономный признак, а генетически детерминированный процесс, связанный с условиями гистогенеза и дифференцировки клеток. Поскольку этот процесс связан с потенцией клеток к росту, делению и последующей дифференцировке, то установление типа гормона, продуцируемого опухолевыми клетками, и анализ его биологических свойств могут иметь немаловажное значение для оценки прогноза развития опухоли.