Рак легкого. Среди разнообразных опухолей, имеющих бронхопульмональное происхождение, 90-95% наблюдений приходятся на карциномы бронха. Мы уже говорили, что, поскольку основная масса воздухоносных путей проходит в толще легочной ткани, в медицинском лексиконе широко распространилось обозначение указанного рака как «рака легкого». Между тем источником гистогенеза этой опухоли является выстилка бронхиального древа. Поэтому в последние годы стало популярным как бы уточненное название: бронхогенная карцинома легкого. Около 5% прочих бронхопульмональных опухолей занимают карциноиды и апудомы (о них пойдет отдельно речь впереди) и 2-5% — опухоли мезенхимальной и другой природы. Крайне редко встречаются различные доброкачественные опухоли бронхов и легких (папилломы, аденомы и др.), которые здесь не рассматриваются.
Бронхогенный рак. В начале XXI века в промышленно развитых странах эта опухоль является одним из самых распространенных злокачественных новообразований (табл. 1-3 и 1-4). Примерно одна треть всех мужчин, умирающих от болезней на нашей планете, погибают от рака бронха. На это заболевание приходится около 7% всей смертности людей (обоего пола) от болезней. Подмечено, что заболеваемость бронхогенной карциномой драматическим образом возрастает среди женщин. Во многих регионах эта болезнь «сместила» с первого места в качестве причины смерти женщин от злокачественных опухолей рак молочной железы. За последнюю половину XX века смертность от бронхогенного рака в промышленно развитых странах увеличилась среди мужчин в 3,5 раза, а среди женщин в 7 раз. Эта болезнь чаще встречается в возрастном интервале 40-70 лет с пиком заболеваемости на шестом и седьмом десятках жизни. Лишь 2% всех наблюдений относятся к лицам моложе 40 лет.
Этиологические и патогенетические факторы. Общеизвестно, что курение является одним из важнейших факторов риска для развития рака бронха. Частота возникновения этого рака зависит от ежедневной «дозы» табачного дыма, глубины аспирации (затяжек) дыма и продолжительности привычки к регулярному курению. В среднем, человек, выкуривающий около одной пачки сигарет в сутки, подвергается риску заболеть бронхопульмональной карциномой в 10 раз больше, чем не курящий. Морфологические исследования выстилки воздухоносных путей у постоянно курящих людей, еще не заболевших раком, вскрыли наличие гипер- и метапластических изменений примерно у 10% лиц. В сигаретном дыме находится более 1200 видов вредных субстанций, многие из которых являются канцерогенами. Последние включают в себя и инициаторы — полициклические ароматические углеводороды (бензпирен и др.), и промоторы — дериваты фенола и др. Радиация также является фактором риска для возникновения карциномы бронха [28]. У японцев, переживших атомные бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки, заболеваемость этой формой оказалась значительно выше аналогичного показателя у жителей других регионов Японии. Велико значение и «незаметного убийцы» — радиоактивного газа радона, имеющего почвенное происхождение и заполняющего подвалы домов. Среди вредных промышленных продуктов и соединений упомянем про асбест [18], а также никель, каменноугольную пыль, хроматы, пары ртути, иприт и др. Семейная предрасположенность к раку бронха если и имеется, то остается не доказанной. В недавних исследованиях вскрыта важная роль доминантных онкогенов и утраты или инактивации рецессивных тумор-супрессорных генов в развитии этой формы рака. Доминантные онкогены включают в себя C-MYC при мелкоклеточной карциноме бронха и K-RAS при аденокарциномах дыхательных путей [22, 26, 27]. Что касается стирания рецессивных генов, то к ним относятся Р53 и гены короткого плеча хромосомы 3. Давно подмечено, что бронхопульмональная карцинома нередко возникает в области рубцов в легочной паренхиме. В патологии известен термин «рак в рубце». Такие опухоли по направлению своей гистологической дифференциров- ки, как правило, являются аденокарциномами. Рубцы, провоцирующие канцерогенез, возникают при организации инфарктов, некроза или гранулем инфекционного происхождения, раневых повреждений, инкапсуляции инородных тел. Механизм становления рака в этих условиях не изучен.
Важнейшие симптомы бронхопульмонального рака. В наиболее типичном случае рак бронха возникает на шестом десятке жизни. Продолжительность симптоматики до постановки диагноза занимает в среднем около семи месяцев. Важнейшие жалобы включают в себя: кашель (75% случаев), потерю веса тела (40%), боли в груди (40%), одышку (20%). Обильная мокрота нередко содержит раковые клетки, которые могут быть выявлены в цитологическом препарате. Кроме того, весьма информатив ным в диагностическом отношении часто является цитологическое исследование FNA (аспирационного биоптата) или бронхиального смыва. Течение бронхогенного рака у 1-
10% больных может сопровождаться различными па- ранеопластическими синдромами (см. выше), обусловленными секрецией различных гормонов, вырабатываемых нейроэндокринными клетками выстилки бронхов. Так, избыток антидиуретического гормона приводит к гипо- натриемии, большое количество АКТГ — к синдрому Кушинга, избыток серотонина — к карциноидному синдрому и т. д. Встречаются и другие паранеопластические системные проявления (миастенический синдром, периферическая нейропатия, лейкемоидные реакции и др.). Хирургическое удаление опухоли, не достигающей в диаметре 4 см, сопровождается 30-40-процентной пятилетней выживаемостью больных. Как и при других злокачественных новообразованиях, показатели выживаемости, особенно у нелеченых пациентов, обнаруживают тесную связь с уровнем распространения процесса, степенью и направлением гистологической дифференцировки раковой паренхимы.
Классификация и морфологическое строение. Бронхопульмональный рак подразделяется на четыре главных категории: плоскоклеточная (эпидермоидная) карцинома и аденокарцинома (по 25-40% наблюдений на каждую форму), мелкоклеточный рак (20-25%) и крупноклеточный рак (10-15%). Существуют и смешанные формы, например, железисто-плоскоклеточный рак или карцинома, сочетающая в себе эпидермоидный и мелкоклеточный компоненты [11, 12, 27].
Примерно три четверти всех бронхогенных карцином происходят из выстилки крупных бронхов, т. е. главных, долевых и сегментарных (в проксимальной трети). В России такие опухоли обозначают как центральный рак. Значительно реже малигнизация развивается в эпителии периферических отделов бронхиального древа или альвеол — периферический рак. Еще реже болезнь проявляется в «запущенной» форме (массивныйрак), при которой к моменту распознавания опухолевый узел занимает долю или даже почти целое легкое. Обнаружить локализацию источника развития новообразования в таком случае уже невозможно. Принято думать, что бронхопульмональный рак начинается с очагов дисплазии и карциномы in situ. Достигши диаметра в 1 см, опухолевый узел может по-разному продолжить прогрессию. Так, он способен расти преимущественно экзофитно и в разной степени закупоривать просвет бронха и даже стелиться эндобронхиально. В других случаях происходит пенетрация стенки бронха и прорастание перибронхиальных тканей с древовидным распространением вдоль бронха. И лишь у отдельных больных, как сказано выше, довольно быстро образуется массивный узел, занимающий большой объем в легочной паренхиме. На разрезе такого серовато-белого узла можно увидеть участки некроза и кровоизлияний разной степени давности. Зоны некроза могут обнаруживать размягчение и даже трансформацию в полости. Распространение раковой ткани подчас затрагивает плевру и осуществляется далее по ее поверхности. Иногда отмечается прорастание этой ткани в перикард. В большинстве случаев обнаруживаются метастазы в перибронхиальных, прикорневых, бифуркационных, паратрахеальных и медиастинальных лимфатиче- ких узлах. Иногда мелкие группы раковых клеток выявляются в том или ином лимфатическом узле лишь при микроскопии. Дистантное метастазирование осуществляется и лимфогенным, и гематогенным путями. Принципиально может быть поражен любой внутренний орган. Однако распределение наиболее характерных метастатических поражений по убывающей частоте выглядит так: надпочечники (более 50% случаев), печень (30-50%), головной мозг (20%), кости (20%). Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак. Чаще встречается у мужчин, как правило, курящих или куривших в течение многих лет. Эта форма относится обычно к центральному раку бронха. Ей больше свойственен местный инвазивный рост, темп которого может быть весьма высоким. Однако метастазирование здесь развивается позднее, чем при других карциномах бронха. Это и определяет то, что в среднем 10% больных плоскоклеточным раком бронха живут в течение пяти лет от начала лечения. В зонах выстилки пораженного бронха, прилегающих к основному опухолевому узлу, можно обнаружить фокусы плоскоклеточной метаплазии и дисплазии, а также карциномы in situ. В самом же узле раковая паренхима может быть высоко-, умеренно- и низкодифференцированной.
Аденокарцинома. Существуют две главные формы этого рака в легком: обычная аденокарцинома, развивающаяся из эпителиальных структур бронхов, и бронхиолоальвеолярный рак. Последний, как считается, происходит из выстилки бронхиол и/или альвеол. Встречаются и смешанные формы. Ввиду диагностической специфики и важности распознавания бронхиоло-альвеолярного рака ему посвящен ниже отдельный подраздел, а здесь мы остановимся лишь на аденокарциноме. Последняя представляет собой наиболее частый вид рака бронха у женщин и некурящих лиц. В большинстве случаев опухоль имеет небольшие размеры и относится к периферическому раку. Показатели пятилетней выживаемости больных здесь примерно те же, что и для плоскоклеточного рака. По гистологическому строению она варьирует от высоко дифференцированных, слизеобразующих (в 80% случаев) или сосочковых вариантов, сходных с карциномами других органов, до раков преимущественно солидного строения, вырабатывающих слизь лишь в единичных наблюдениях. Подмечено, что аденокарцинома бронха растет медленнее плоскоклеточного рака этого органа.
Именно такой вариант бронхогенной карциномы легкого бывает связан иногда с зонами рубцевания легочной паренхимы.
Мелкоклеточный рак бронха. Возникает почти всегда у лиц, курящих в течение многих лет. Лишь 1% наблюдений относятся к некурящим людям. Эта форма развивается обычно в крупных бронхах и относится к центральному раку. Она очень злокачественна, довольно быстро и широко метастазирует. Обладает вполне определенной гистологической дифференцировкой. Раковые эпителио- циты имеют здесь, как правило, маленькие размеры, узкий ободок цитоплазмы, круглую или овальную форму. Они формируют обширные пласты паренхимы, в которых обычно нет признаков плоскоклеточной или железистой дифференцировки. Преобладание круглых клеток в раковой паренхиме привело к названию «лимфоцитоподобный рак», а вытянутых и овальных клеток — к названию «овсяноклеточный рак». Выделяют также веретеноклеточный и полиморфноклеточный варианты.
Развитие некоторых вариантов мелкоклеточного рака бронха сопровождается секрецией тех полипептидных гормонов — серотонина, кальцитонина, нейрон-специфичес- кой энолазы, соматостатина, АКТГ и др. — о которых еще речь впереди и которые обеспечивают соответствующую симптоматику вплоть до появления синдрома Кушинга или карциноидного синдрома. Это — так называемые мелкоклеточные карциномы с нейроэндокринным (апудоцитар- ным) компонентом. Исследуя такие новообразования с помощью электронной микроскопии или более простых подходов — импрегнации гистологических срезов солями серебра, можно увидеть в опухолевых клетках электронноплотные и аргентаффинные или аргирофильные нейроэндокринные гранулы. Иммуногистохимическое изучение маркерных секреторных продуктов (гормонов) дает возможность определить их природу [11, 12, 27].
Крупноклеточный рак. Эта форма с признаками анапластической дифференцировки содержит крупные, атипичные, полиморфные, подчас гигантские и даже многоядерные клетки. Наиболее частые разновидности: светлоклеточная и веретеноклеточная карциномы (от аналога, относящегося к мелкоклеточной форме, последний вариант отличается и крупными размерами клеток, и выраженной анаплазией).
Осложнения бронхогенного рака легкого. Они развиваются, как правило, дистальнее места развития новообразования. Неполная обструкция бронха опухолью может вызывать выраженную очаговую эмфизему, а тотальная обструкция — ателектаз. Нарушение дренажной функции бронхов, как отмечалось выше, часто сопровождается гнойным или язвенным бронхитом и бронхоэктазами. Бывает, что наличие латентного рака бронха определяется после того, как обнаруживается его осложнение — абсцесс легкого. Сдавливание растущей опухолью ветвей верхней полой вены способно приводить к венозному застою, цианозу лица, отеку верхних конечностей и синдрому верхней полой вены (т. е. сочетанию расширения вен грудной клетки, цианоза и отека лица с повышением внутричерепного давления). Проникновение раковой ткани в полости плевры или перикарда сопровождается плевритом или перикардитом с соответствующим выпотом.
Бронхиоло-альвеолярный рак. Напомним, что эта форма карциномы легкого развивается из выстилки терминальных и респираторных бронхиол, а также альвеолярных эпителиоцитов. Встречается она лишь в 1-9% всех наблюдений бронхогенного рака. Страдают лица любого пола и возраста. Симптоматика развивается поздно. Осложнения встречаются редко. Указанная форма мета- стазирует в 45% случаев, и, как правило, поздно. Опухоль почти всегда возникает в периферических зонах легочной паренхимы в виде одиночного узелка или в виде множественных, подчас сливных уплотнений, внешне сходных с очагами пневмонии. При наличии секреторной активности опухолевая ткань на разрезе пропитана слизистыми, сероватыми и полупрозрачными массами, в других случаях она представляет собой плотноватые, безвоздушные, серовато-белые очажки, весьма похожие на фокусы пневмонии.
Под микроскопом опухоль характеризуется наличием то вытянутых, цилиндрических, то кубических клеток, выстилающих стенки воздушных пространств и многочисленные ветвящиеся фиброзные сосочки, вдающиеся в эти пространства. В цитоплазме таких клеток определяются гранулы слизи, иногда массы слизи располагаются также вне клеток. Несмотря на варьирующую степень гистологической дифференцировки малигнизированных эпителиоцитов, в самом опухолевом узле, как правило, сохраняется альвеолярная архитектоника. Правда, стенки альвеол могут быть значительно утолщены, а сами альвеолы сильно расширены. Ультраструктурный анализ показывает, что бронхиоло-альвеолярный рак составляет разнородную группу и может быть преимущественно представлен то слизистыми и секреторными эпителиоци- тами бронхиол, то пневмоцитами II типа [11, 12, 27].
Рак молочной железы (маммарная карцинома). Является причиной смерти у 18-20% женщин, погибающих от злокачественных новообразований, и занимает второе место в структуре смертности всех онкологических больных после рака легких. За последние 80 лет отмечено сильное увеличение заболеваемости карциномой молочной железы. Например, в США ежегодно погибают около 43 000 женщин. Вообще американки страдают от этого заболевания минимум в пять раз чаще, чем жительницы Японии и Тайваня. Показатели соответствующей заболеваемости в России находятся посередине между двумя указанными «географическими полюсами» распространенности этой болезни. Рак молочной железы почти не встречается у женщин моложе 25 лет. В настоящее время четко установлена генетическая предрасположенность к этому виду неоплазии [11,15, 27]. Кривая, отражающая степень риска заболеваемости для «абстрактной женщины», пропорционально соответствует количеству ее кровных родственниц, страдающих карциномой молочной железы, а также возрасту, в котором у родственниц(ы) эта карцинома обнаружена. Чем моложе кровные родственницы в момент обнаружения у них рака и чем чаще имеется двустороннее поражение, тем больше степень генетической предрасположенности к маммарной карциноме у «абстрактной» пациентки. Так, у женщин, у которых одна родственница в первом колене родства болеет раком молочной железы, обнаруживают заболеваемость в 1,5-2 раза выше таковой для лиц, не имеющих указанной семейной связи. Но если таких больных родственниц две, то риск возрастает уже в 4-6 раз. В настоящее время выделяют семьи с высоким уровнем риска развития рака груди и явной аутосомно-доминантной передачей признака. Подмечена связь с семейными поражениями яичников. У 25% больных с синдромом Ли-Фрау- мени, при котором на основе мутации тумор-супрессора Р53 в зародышевых линиях возникают множественные саркомы и карциномы, развивается рак молочной железы.
Известно также, что заболеваемость маммарной карциномой возрастает при: •
увеличении репродуктивного периода жизни — ранней первой менструации (менархе) и поздней менопаузе; неспособности к деторождению (или при отсутствии родов); •
первых родах в возрасте старше 30 лет; •
ожирении, когда в жировых депо происходит синтез эстрогенов; •
лечении эстрогенами, использовании оральных контрацептивов, содержащих эстрогены; •
наличии фиброзно-кистозных изменений в молочной железе с атипичной гиперплазией эпителия; •
наличии рака в противоположной молочной железе или в эндометрии.
Этиология и патогенез. Выделяют три группы факторов, влияющих на возникновение рака молочной железы: генетические факторы, нарушения гормонального равновесия (дисгормональные состояния) и некоторые факторы окружающей среды. В эксперименте удается индуцировать маммарную карциному с помощью вирусов, однако у человека этиологическая роль вирусов здесь пока не доказана. О генетической предрасположенности говорится выше. В семействах, члены которых заболевали раком молочной железы в раннем возрасте, недавно выделен ген, ответственный за возникновение канцерогенеза. Он располагается на хромосоме 17q21 и получил название BRCA-1 (breast carcinoma 1; этот ген участвует также в развитии овариального рака). Избыток эндогенных эстрогенов, образующийся при дисгормональных состояниях (долгий репродуктивный период, отсутствие родов, поздние роды), выражается в ритмичных подъемах уровней этих гормонов в менструальном цикле. К числу других процессов, создающих гиперэстрогенемию, относятся функционирующие опухоли яичников, вырабатывающие женские половые гормоны. Любопытны пути воздействия эстрогенов. Эпителиоциты нормальных молочных желез содержат рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Эти рецепторы выявлены и в маммарных карциномах. Но не во всех. Оказалось, что, кроме этого, раковые эпителиоциты вырабатывают целый ряд промоторов роста (TGF-a, EGF, PDGF, FGF), ингибиторов роста (TGF-J3). Многие исследователи считают, что эти субстанции вовлечены в аутокринный механизм опухолевой прогрессии. Выработка указанных факторов зависит от наличия эстрогенов. Предполагается, что в прогрессии мам марного рака играют большую роль отношения, складывающиеся между циркулирующими гормонами, а также между гормональными рецепторами на раковых эпите- лиоцитах и аутокринными факторами роста [11, 15, 27].
Из числа факторов окружающей среды выделяют канцерогенный эффект алкоголя при хроническом алкоголизме, а также воздействия различных факторов (радиация, химикаты и др.) на соответствующие онкогены и тумор- супрессорные гены. Так, у 5-30% больных раком молочных желез отмечается амплификация гена ERB B2/NEU (который сходен с геном рецептора для EGF). Это выражается в сверхэкспрессии белка этого гена (р185егЬ) в раковых клетках. Сверхэкспрессия указанного генного продукта связана с плохим прогнозом для тех вариантов маммарной карциномы, которые сопровождаются лимфогенными метастазами [34]. Инсерция активированного онкогена ERB B2/NEU подопытным трансгенным мышам приводит к развитию у них аденокарциномы молочных желез. У женщин, болеющих маммарным раком, обнаружена также амплификация генов INT-2 (который гомологичен с рецепторным геном FGF), С-RAS и C-MYC. Наконец, у 50% пациенток с таким заболеванием выявлены соматические мутации супрессорного гена Р53 и у 20% — гена RB.
Классификация и частота находок форм маммарного рака. По частоте поражения карцинома левой груди преобладает над аналогичным заболеванием правой в соотношении 110:100. Лишь у 4-5% больных процесс имеет двусторонний, синхронный или метахронный характер. Примерно половина карцином развиваются в верхненаружном квадранте органа, свыше 20% — в центральной или субареолярной зоне, не менее 10% в любом из остальных участков. Ниже мы кратко остановимся на морфологических особенностях некоторых важнейших форм этого рака.
Гистологическое строение рака молочной железы. Неинвазивный рак (карцинома in situ). Внутрипротоковая карцинома in situ. По мере все возрастающего применения маммографии выяснилось, что эта форма составляет 20-30% всех вариантов рака молочной железы. Внутриэпителиальный рак (или карцинома in situ) охарактеризован в главе 1. Раковые эпителиоциты, лишенные способности к инвазии и метастазированию, могут тем не менее распространяться по протокам молочной железы. Выделяют три гистологические разновидности этой формы: комедокарциному, криброзный рак и внутрипрото- ковыи папиллярный рак. Для комедокарциномы характерно интенсивное размножение малигнизированных эпителиоцитов, имеющих черты низкой гистологической дифференцировки. Быстрая пролиферация и смена раковых клеток сопровождаются их оживленной десквамаци- ей. Поэтому просвет пораженных протоков заполнен обычно некротическими массами, которые через некоторое время могут подвергаться обызвествлению. Эти массы в виде темно-серых «червей» (comedo, по-латыни, угорь) выдавливаются из молочных синусов при надавливании на пораженный орган. При криброзной разновидности в гиперплазированной выстилке расширенных протоков видны многочисленные железистые полости. Папиллярный характер роста при внутрипротоковом раке наблюдается редко. Все эти разновидности, особенно ко- медокарцинома, расцениваются как предшественники инвазивного процесса. До 10% женщин, перенесших секторальную резекцию по поводу криброзной или папиллярной внутрипротоковой карциномы in situ, страдают впоследствии от рецидива или появления инвазивной опухоли. Однако для комедокарциномы этот показатель выше: до 40% [11, 12, 27]:
Дольковая карцинома in situ. При этой форме внутриэпителиальная гиперплазия и малигнизация отмечаются в одном или более терминальных протоков либо в аль-
веолах. Эпителиоциты здесь становятся крупнее нормальных. Они имеют овальные или круглые ядра с отчетливыми ядрышками, обнаруживающие признаки атипии и полиморфизма. Очаги долькового внутриэпителиального рака, как правило, определяются в материале, иссеченном по поводу фиброзно-кистозного пр'оцесса, а также поблизости от инвазивной карциномы или внутрипротоко- вого рака. Обычно они множественны и нередко имеют двусторонний характер. Частота их перехода в инвазивный процесс варьирует. По комплексным данным, опубликованным в 1998 году, у больных, не претерпевших мастэктомии, но подлежавших клиническому прослеживанию в течение 24 лет, частота развития инвазивного рака в той же или второй молочной железе равнялась 30%. Причем инфильтрирующая карцинома у этих лиц имела и дольковую, и протоковую формы.
Инвазивный (инфильтрирующий) рак. Инвазивная протоковая карцинома. Это — самая частая форма, на которую приходится 60-80% всех раков молочной железы. Большинство разновидностей этой формы составляет скирр (или скиррозный, твердый, фиброзный рак). Диаметр бесформенного, но хорошо пальпируемого и визуально ограниченного опухолевого узла обычно варьирует в пределах 1-5 см. Опухоль обычно плотна, на разрезе может напоминать ткань сырого картофеля. Подчас она содержит белые, «меловые» участки некроза, иногда мелкие кальцинаты и при поверхностной своей локализации способна втягивать кожу или смещать сосок железы. Гистологическое строение опухоли в большинстве случаев соответствует скирру: темные, атипичные клетки протоковой выстилки с гиперхромными и почти мономорфны- ми ядрами располагаются небольшими гнездами, тяжами, мелкими трубочками; и все это инфильтрирует развитую, фиброзную строму. Во многих случаях сильно выражен клеточный полиморфизм, и раковые эпителиоциты варьируют от мелких до весьма крупных. Инвазия осуществляется по периваскулярным и периневральным прослойкам, зачастую с проникновением опухолевой паренхимы в лимфатические, а подчас и в кровеносные сосуды. По уровням ядерной атипии и общей гистологической дифференцировки паренхимы (есть формирование железистых трубок или нет) инвазивные протоковые раки подразделяют на высоко-, умеренно- и низкодифференцированную [11, 12, 27].
Медуллярный рак (мозговик) составляет 1-5% всех карцином молочной железы. К моменту диагностики средний диаметр опухолевого узла достигает 2-3 см, но изредка попадаются более крупные и мясистые опухоли, превышающие поперечник в 5 см. В ткани медуллярной карциномы практически не выражена десмоплазия (т. е. формирование фиброзной ткани). Это делает менее пальпируемыми границы опухоли, которая на разрезе представляет собой сочную, мясистую ткань, почти всегда содержащую участки некроза и кровоизлияний. Под микроскопом прежде всего определяются солидные, син- цитиоподобные пласты, построенные из крупных клеток с относительно светлыми, зачастую полиморфными ядрами, в которых отчетливо выступают ядрышки. В скудном стромальном компоненте опухоли то умеренно, то сильно выражена лимфоцитарная инфильтрация. Последнее обстоятельство исследователи связывают с более хорошим прогнозом для медуллярного рака, по сравнению с другими инвазивными протоковыми карциномами. Даже при наличии метастазов в подмышечных лимфатических узлах уровень 10-летней выживаемости пациенток здесь превышает 70%.
Коллоидный, или слизеобразующий рак встречается реже предыдущих форм. Как правило, он поражает более пожилых и старых женщин. Эта опухоль способна к медленному росту в течение многих лет. Очень мягкий опухолевый узел имеет на разрезе вид бледного, голубовато-серого желатина. При «чистой» форме 75% объема опухолевого узла занято массами слизи, а при смешанной форме эти массы комбинируются со структурами других разновидностей инвазивного протокового рака. Для «чистой» формы под микроскопом характерны обширные «озера», заполненные слабо оксифильным, аморфным муцином (слизью) и распространяющиеся по тканевым пространствам и зонам расщепления. В слизи определяются плавающие мелкие островки опухолевой ткани, подчас имеющие железистое строение, а также отдельные раковые клетки, нередко перстневидные. При смешанной форме, наряду с «озерами слизи», определяются участки опухолевой паренхимы, соответствующие другим формам инвазивной протоковой карциномы.
Болезнь Педжета представляет собой поверхностный рак соска и ареолы молочной железы. Это — одна из форм протокового рака, который возникает в выстилке молочных синусов. Считается, что затем этот рак распространяется интраэпителиально и захватывает кожу соска и ареолы. Тщательные исследования последних лет показали, что кожные поражения при болезни Педжета всегда связаны с подлежащей протоковой карциномой in situ, реже с инвазивным протоковым раком, растущим глубже в ткани железы. Макроскопически рак Педжета проявляется, как правило, в мокнутии (т. е. отделении серозного экссудата через дефекты эпидермиса) пораженной кожи молочной железы, экземоподобном поражении, часто с изъязвлением, подчас полностью разрушающим сосок. Вокруг поверхностных некротических дефектов имеется воспалительная гиперемия и отек. Под микроскопом при этой форме рака и в эпидермисе, и в малигнизированных пластах протоковой карциномы обнаруживаются раковые клетки Педжета. Это — крупные клетки с обильной, светлой или оптически пустой цитоплазмой и ядрами средних или больших размеров. С помощью различных методик у них обнаруживаются включения слизи, эпителиальные мембранные антигены и низкомолекулярные кератины. Прогноз при этой форме рака зависит от глубины инвазии структур протоковой карциномы [11, 12, 27].
Инвазивный дольковый рак — тоже отчетливая морфологическая форма, развивающаяся, скорее всего, из эпителия альвеол молочной железы. На него приходится 5-
10% всех маммарных карцином. По сравнению с протоковыми раками, эта форма значительно чаще, по меньшей мере у 20% больных, поражает обе молочные железы. Кроме того, в пораженной груди инвазивный дольковый рак зачастую имеет мультицентрический характер роста. Опухолевый узел обладает резиновой консистенцией и нечеткими границами. Правда, иногда он выглядит как типичный скирр. Под микроскопом паренхима новообразования состоит из узких тяжей и цепочек, составленных из мелких, темных и относительно мономорфных раковых эпителиоцитов, инфильтрирующих фиброзную строму разной степени плотности. Встречаются и солидные гнезда. Комплексы раковой паренхимы часто лежат концентрическими полосами вокруг нормальных протоков. Между тем отличить инвазивный дольковый рак от инвазивного протокового аналога бывает крайне трудно. Более того. Бывают смешанные или так называемые «промежуточные» формы [11, 12, 27].
Признаки, общие для всех инвазивных форм рака молочной железы. Как известно, независимо от гистологического строения, инфильтративная карцинома способна расти внутри молочной железы во всех направлениях. Со временем она может врастать в глубокую фасцию грудной клетки и тогда приобретает фиксированную локализацию. Распространение в сторону кожи приводит не только к фиксации по отношению к ней, но и к втяжениям и впадинам на коже груди, часто весьма характерным для злокачественного процесса. С другой стороны, сильное вовлечение в инвазивный и метастатический процесс лимфатических сосудов, дренирующих пораженный орган, нередко приводит к блоку дренажа и значительной лим- федеме с утолщением и шелушением кожи молочной железы. Это изменение известно с давних времен под названием «оранжевого шелушения» (peau d'orange). По мере вовлечения в процесс крупных протоков может происходить втяжение соска. Иногда рак широко прорастает ткани грудной клетки, поражая множество лимфатических сосудов и приводя к острому отеку, гиперемии и болезненности молочной железы. Такой вариант опухолевого роста получил название воспалительной карциномы. Это — не какой-то специальный морфологический вариант, а лишь состояние, отражающее воспалительные изменения на основе блока лимфатического дренажа кожи органа. При таком состоянии, как правило, отмечаются еще и многочисленные метастазы в различных органах. Массовое (скрининговое) применение маммографии позволяет теперь определять злокачественную опухоль молочной железы еще до достижения ею пальпируемого объема. Как правило, такое новообразование становится рентгенологически заметным благодаря двум характерным изменениям: патологической плотности ткани, выделяющейся на фоне жировой клетчатки и особенно заметной у женщин, находящихся в постменопаузальном периоде жизни; наличию микрокальцинатов. Последние здесь отличаются от аналогов, определяемых при доброкачественных процессах в молочных железах. Они мельче, более многочисленны и располагаются более тесными скоплениями. Важно отметить, что некоторые опухоли обнаружить на рентгенограммах не удается.
Согласно системе TNM, приняты следующие обозначения стадий распространения инвазивного рака молочной железы. Значком Tis маркируют карциному in situ во всех морфологических вариантах (см. выше). Тг — опухоль не превышает 2 см в наибольшем поперечнике и фиксирована или не фиксирована к грудной фасции и(или) мышце; Т2 — раковый узел диаметром 2-5 см, с фиксацией к груд- ной фасции и(или) мышце или без таковой; Т3 — фиксированная или не фиксированная к грудной фасции и(или) мышце опухоль превышает 5 см в своем наибольшем поперечнике; Т4 — новообразование любого размера, прорастающее стенку грудной клетки (т. е. переднюю зубчатую, но не грудную, мышцу, ребра и межреберные мышцы) и кожу. Лимфогенные метастазы маркируются следующим образом: — на стороне ракового пораже
ния имеются увеличенные и смещаемые при пальпации подмышечные узлы; N2 — на стороне поражения выявляются увеличенные подмышечные лимфатические узлы, спаянные друг с другом или с окружающими тканями; N3 — на стороне поражения обнаруживаются увеличенные над- и подключичные лимфатические узлы. В отношении дистантных гематогенных метастазов здесь принят лишь один значок М1? свидетельствующий об их наличии.
Как и при других злокачественных новообразованиях, на прогноз и отдаленные результаты лечения при инвазивном раке молочной железы влияет целый ряд факторов [11, 12, 27]: •
при своевременном лечении опухоли менее 2 см диаметром характеризуются благоприятным прогнозом; •
80% больных с опухолями, не сопровождающимися метастатическим поражением подмышечных лимфатических узлов, после хирургического лечения выживают в течение пяти лет; при вовлечении в процесс 1- 3 узлов этот показатель снижается до 50% , а при поражении четырех и более узлов он становится ниже 21% ; •
после радикальной мастэктомии по поводу инвазивного рака известны следующие уровни 5-летней выживаемости в зависимости от гистологического строения опухоли: для внутрипротоковой карциномы — 74%, для папиллярного рака — 65% , медуллярного — 58%, коллоидного — тоже 58%, инвазивного долькового — 34%, инвазивного протокового — 29%; •
большое, среднее количество или полное отсутствие рецепторов к эстрогенам на раковых эпителиоцитах соответствует высокому, умеренному или низкому уровню гистологической дифференцировки паренхимы опухоли, а также уровню чувствительности к антиэстроген- ной терапии и оофорэктомии (удалению яичников); 70% раков с эстрогенными рецепторами регрессируют под влиянием соответствующей гормонотерапии, и лишь 5% не поддаются такому лечению; наилучший лечебный эффект отмечен при опухолях, содержащих рецепторы и к эстрогенам, и к прогестерону; в целом, раки с большими количествами эстрогенных рецепторов характеризуются гораздо лучшим прогнозом, нежели опухоли, имеющие среднее количество рецепторов и не обладающие ими совсем; •
повышенный индекс митотической активности раковых клеток, их анэуплоидия и разброс пиков ДНК, измеряемых с помощью проточной цитометрии — маркеры плохого прогноза; так, в инвазивных карциномах молочной железы у раковых эпителиоцитов, находящихся в фазах клеточного цикла G0/Gv выявляются околотетраплоидные пики содержания ДНК; •
столь же показательным является наличие в раковых клетках амплифицированных или активированных генов, в частности C-ERB В2 [34]; •
имеется большое соответствие между ангиогенезом, т. е. степенью развития (плотностью) микроциркуляторно- го русла в зоне роста (инвазии) опухоли, и последующим развитием метастазов; •
наличие и количество ферментов, облегчающих инвазию опухолевых клеток, таких как катепсин D и стро- молизин, также в какой-то степени является прогностическим маркером.
К числу признаков, имеющих неблагоприятное прогностическое значение, относятся также: обширный отек, множественные фокусы опухолевого роста в коже молоч ной железы, врастание опухоли в ткани грудной клетки и прочие параметры, указанные выше и входящие в систему TNM.
Рак толстой и прямой кишки. Ежегодно в промышленно развитых странах (США, Англия и др.) примерно 15% всех смертельных исходов составляют