Доброкачественные эпителиомы. Опухоли, развивающиеся из покровного эпителия, называются папилломами. Они возникают на коже, в выстилке мочевых и дыхательных путей, полости рта, пищевода, влагалища. Для них характерна следующая гистологическая триада: сосочковое строение (в каждом сосочке, покрытом гиперплазированным эпителием, имеется стромальный фиброваскулярный стержень); избыточная функция эпителия ворсин, например гиперкератоз в папилломах кожи; погружной экспансивный сосочковый рост в основании опухоли, например акантоз в папилломах кожи. Новообразования, развивающиеся из железистого эпителия, называются аденомами. Они возникают в органах, паренхима которых целиком построена из эпителия (печень, почки, различные железистые органы), а также в тех трубчатых и полых органах, слизистая оболочка которых содержит множество мелких желез. При последней локализации и экзофитном типе роста, например в толстой кишке, такие опухоли обычно называют железистыми полипами. Типичный аденоматозный полип растет не в виде «куста», как папиллома, а имеет пальцевидную форму роста. Правда, бывают ветвистые или виллезные (ворсинчатые) полипы. От папиллом их отличает наличие в стромальных стержнях ворсин многочисленных железистых комплексов. Аденомы других локализаций имеют тоже разное строение. В зависимости от конфигурации и размеров концевых железистых трубок, составляющих паренхиму новообразования, различают следующие гистологические разновидности аденом: альвеолярную, кистозную (или цистаденому), тубулярную, трабекулярную. В нескольких гормонопродуцирующих органах, скажем в молочной железе, бывают варианты аденом с сильным развитием стромы. Такие варианты называют фиброаденомами [11, 12, 27].
В паренхиме папиллом и аденом могут обнаруживаться участки дисплазии. Сам этот термин в биологии и медицине несет разную смысловую нагрузку. Но в онкологии и онкоморфологии им обозначают нерезко выраженные внутриэпителиальные нарушения дифференцировки, не достигающие уровня карциномы in situ. При слабо выраженной дисплазии, в зависимости от типа выстилки, плоские или цилиндрические, овальные или кубические эпителиоциты начинают терять свою полярную ориентацию в архитектонике покровного пласта. У них намечаются признаки клеточного атипизма и полиморфизма. Наряду с этим часто отмечается гиперплазия. В многослойной выстилке все это начинается в базальных слоях и сопровождается исчезновением границы между этими слоями и промежуточной зоной. В однослойных эпители- ях желез, скажем, в слизистой оболочке пищеварительного тракта, часто имеют место элонгация (удлинение) ядер клеток и очаговая гиперплазия последних, приводящая к многорядно-многослойному строению эпителия в таких очагах.
При сильно выраженной дисплазии указанные изменения выступают ярче и могут приближаться к уровню карциномы in situ. Многослойный эпителий папиллом теряет зональное строение, приобретая «анархию архитекто ники». Обычное последовательное созревание (дифферен- цировка) мелких и базофильных клеток базального слоя, идущее по вертикали в направлении плоских эпителио- цитов поверхностных слоев, нарушается, и эти базофиль- ные элементы попадаются в более поверхностных зонах выстилки. Фигуры митоза, изредка встречающиеся в базальном слое покрова обычных папиллом, отмечаются здесь уже и в промежуточных, и даже поверхностных слоях. В железистых структурах аденом по мере прогрессирования дисплазии происходит разрастание желез, в которых, наряду с увеличивающимся клеточным ати- пизмом и полиморфизмом, прогрессирует уровень стратификации (напластования) выстилки, т. е. превращения ее в многорядно-многослойный пласт.
Дисплазия встречается не только в доброкачественных эпителиомах, но и de novo, т. е. сразу как таковая, в обычном эпителии какого-либо органа с хроническими пролиферативными изменениями воспалительной или дисгор- мональной природы. Уровень гиперплазии эпителио- цитов при этом варьирует от заметного до нулевого. Последний уровень не означает, что митотическая активность клеток находится обязательно в пределах нормы. Просто интенсивность клеточной потери (слущивания) и смены клеток при дисплазии, как, впрочем, и при карциноме in situ, может быть весьма высокой и как бы скрадывающей гиперплазию. Слабо и умеренно выраженную дисплазию некоторые патологи относят к факультативному, т. е. «необязательному, но возможному» предраку; сильно выраженную дисплазию ряд исследователей трактует как облигатный предрак (рано или поздно непременно достигающий малигнизации). Вопрос остается дискуссионным, но тот обратимый характер, который приписывают дисплазии большинство онкоморфологов и экспериментаторов, отличает ее в принципе от карциномы in situ [11, 12, 27].
Наконец, выше речь шла о том, что карцинома in situ — это понятие, относящееся к внутриэпителиальной малиг- низации. Но как быть, если сходные участки явной, не инвазивной малигнизации обнаруживаются не в обычной выстилке, а в эпителии папиллом или аденом? Для таких случаев предусмотрены следующие обозначения: «малигнизированная папиллома (папиллярный рак) или аденома», а также «папиллома (аденома) с участками малигнизации» (но не «участками карциномы ин ситу», поскольку в данном случае эпителий совершил папиллярный или железистый рост и никакого роста in situ, т. е. «на месте», уже нет).
Злокачественные эпителиальные опухоли. Существуют различные классификации и системы обозначения карцином: по органному типу эпителия, из которого они возникают (почечно-клеточный рак, гепатокарцинома, переходноклеточный рак); по типу клеточного дифферо- на, давшего начало опухолевой паренхиме (В- или С-кле- точная карцинома щитовидной железы); независимо от тканевого источника, просто по гистологическому строению и уровню развития паренхимы. Остановимся на последней группе, в которую входят наиболее распространенные формы: плоскоклеточный рак, аденокарцинома, солидный рак, скирр и анапластическая карцинома.
Плоскоклеточный рак развивается в тех органах, в которых в норме есть многослойный плоский эпителий (влагалищная порция шейки матки, кожа, пищевод и др.), а также там, где этого эпителия нет, но в ходе опухолевого роста может совершаться метаплазия (бронхи, мочевой пузырь).
В главе 1 уже шла речь о том, что при высокой степени гистологической дифференцировки плоскоклеточного рака в инвазивных пластах раковой паренхимы клеточный атипизм и полиморфизм выражен слабо. Определенная зональность строения пластов ракового эпителия, напоминающая слои эпидермиса — базальный, шиповатый, зернистый и т. д. — привела в свое время к названию «эпидермоидный рак». В центре некоторых раковых пластов встречаются «жемчужины», представляющие собой скопления кератогиалина (рис. 1 на вклейке). При низкой степени дифференцировки уровень клеточного атипизма и полиморфизма высок, зональное строение раковых пластов почти не встречается, мелкие «жемчужины» попадаются редко [11, 12, 27].
Аденокарцинома (железистый рак) тоже возникает не всегда только там, где есть железистый эпителий, например в простате, толстой кишке, желудке, но и там, где возможна опухолевая метаплазия (мочевыводящий тракт). При высокой степени гистологической дифференцировки раковый эпителий формирует инвазивно растущие, развитые железистые структуры (рис. 2 на вклейке). Многие клетки этого эпителия, несмотря на слабо выраженный атипизм и полиморфизм, напоминают свои нормальные аналоги, например: каемчатые энтероциты, бокаловидные клетки в аденокарциноме толстой кишки. В просвете раковых железистых структур нередко обнаруживается соответствующий секреторный продукт. При низкой степени дифференцировки железистые комплексы могут выглядеть по-разному. Если секреция слизи в них не развита, то обычно возрастают не размеры, а количество этих комплексов в единице изучаемой площади. Уровень клеточного атипизма и полиморфизма эпителиоцитов высок. Если же функция железистых структур развита сильно, то они могут значительно расширяться и переполняться слизью. Возникают «озера слизи». Такую форму низкодифференцированной аденокарциномы называют слизистым, или коллоидным раком (рис. 3 на вклейке). Нередко по соседству с указанными «озерами» встречаются рассеянно лежащие раковые клетки, заполненные гранулами слизи, с ядром, оттесненным к плазмолемме. Это — перстневидные клетки. Есть вариант низкодифференцированной аденокарциномы, в которой «озера слизи» отсутствуют, но клеток таких очень много. Этот вариант называется перстневидноклеточным раком. Распознать его в мелком гастробиоптате бывает нелегко. Делу помогают дополнительные гистологические реакции на нейтральные либо кислые мукополисахариды (гликозаминогликаны), которые содержатся в слизистых гранулах рассеянных перстневидных клеток. Нейтральные гликозаминогликаны выявляются с помощью ШИК(РА8)-реакции, дающей им малиново-красный цвет, а кислые — с помощью окраски альциановым синим (голубой цвет) или реакции Хейла (бирюзовый цвет).
Среди умеренно- и низкодифференцированных форм рака различных локализаций есть опухоли, паренхима которых не имеет четкого направления дифференцировки в сторону, скажем, плоскоклеточного или железистого рака. Она представляет собой просто пласты злокачественного эпителия с выраженным атипизмом и полиморфизмом клеток, без какого-либо зонального их расположения и без просвета в центре пласта. Такие формы нередко типируют по соотношению площадей, занимаемых в срезе паренхимой и стромой. Если в опухолевом узле много массивных пластов паренхимы, а стромы относительно мало, то это солидный, медуллярный или мягкий рак (последний эпитет вышел из макроскопической характеристики). Если же, напротив, преобладает строма, то это скирр, фиброзный, или твердый рак (рис. 4, 5 на вклейке). Вообще сильное, почти подавляющее преобладание стромы в некоторых карциномах молочной железы, желудка и других органов часто относят к десмоплазии, понятию, которое как раз и означает избыточное формирование соединительной ткани [11, 12, 27].
Самая низкая степень гистологической дифференцировки в карциномах — анаплазия — выражается в утра те раковым эпителием способности формировать какой- либо пласт или комплекс. При этом опухолевые клетки с максимально выраженными атипизмом и полиморфизмом растут россыпью или мелкими группами (рис. 6 на вклейке). Их функцию, например, слизеобразование, а стало быть, эпителиальную природу приходится зачастую улавливать с помощью дополнительных окрасок на му- копо л исахариды. А доказать эпителиальную природу такого новообразования и назвать его анапластическим раком бывает важно, ибо у столь же низкодифференцированных сарком может оказаться другая чувствительность к лечению, другой прогностический потенциал. Анапластический рак иногда неправильно называют «недифференцированным» (undifferentiated carcinoma). Неправильно потому, что любая, даже очень малигнизированная ткань при самой низкой степени дифференцировки не может вообще не иметь дифференцировки. К сожалению, название это, введенное в практику за границей, прижилось и довольно широко распространилось.
Прежде чем перейти к неэпителиальным новообразованиям, следует коснуться еще так называемых карци- ноидов и апудом. Известно, что в состав многих эпители- ев пищеварительного, дыхательного, мочевыводящего трактов входят диффероны одиночных, рассеянных нейроэндокринных клеток. Все вместе они образуют диффузную эндокринную систему. Нейроэндокринные клетки обнаруживаются с помощью импрегнации гистологических срезов солями серебра, а потому получили название аргирофильных, или аргентаффинных клеток (аргирофильность — способность окрашиваться в черный или коричневый цвет в присутствии восстановителей серебра; аргентаффинность — способность восстанавливать серебро из его солей без участия восстановителей, окрашиваясь в те же цвета). Их также можно выявить с помощью иммуногистохимических реакций к какому-либо продукту этих клеток. Продукт вырабатывается электронно-плотными цитоплазматическими гранулами. Нейроэндокринные клетки инкретируют в кровь и лимфу, реже экскретируют в выводной проток или полость нейроамины и белковые (олигопептидные) гормоны путем поглощения и декарбоксилирования предшественников амина. Этот процесс в англоязычной литературе получил обозначение: amine precursor uptake and decarboxylation, сокращенно APUD. Отсюда появились другие названия для нейроэндокринных дифферо- нов и соответствующих клеток: АПУД-система, апудо- цитарные диффероны, апудоциты. Нейроэндокринные (апудоцитарные) диффероны в указанных эпителиях, конечно, сильно уступают в количественном отношении профильным эпителиоцитам. Иногда они развиты настолько слабо, что их клетки приходится выискивать. Однако из этих клеток все же могут развиваться специфические опухоли, в которых апудоциты могут доминировать — карциноиды — или принимать ограниченное или параллельное участие — апудомы.
Известны многочисленные типы нейроэндокринных клеток, типы их гранул и продуктов. Опухолевая трансформация может затронуть, скажем, один тип таких клеток (или один дифферон). В этом случае разрастающиеся клетки формируют четко ограниченные трабекулярные или солидные комплексы, похожие на комплексы паренхимы солидного или мягкого рака. Отсюда и возникло название «карциноид». Указанные комплексы могут вырабатывать большое количество какого-либо гормонального продукта, например серотонина. Это выражается в соответствующем, в частности карциноидном, синдроме (повышение артериального давления, поражения сердца и др.). Чаще всего карциноид развивается в червеобразном отростке слепой кишки, желудке и легком. Обычно он носит доброкачественный характер, но подчас возникает и малигнизация [11, 12, 27]. Однако бывают варианты, когда паренхиму опухоли формируют не один, а несколько дифферонов нейроэндокринных клеток или же эти диффероны становятся «соучастниками» в построении паренхимы какой-либо карциномы. Все эти варианты, а также ряд опухолей эндокринной части некоторых экзо-эндокринных органов часто называют более широким термином «апудомы».
Неэпителиальные опухоли. Для этих новообразований можно выделить два групповых признака: доброкачественные варианты здесь крайне редко подвергаются ма- лигнизации, а при некоторых разновидностях неэпителиальных опухолей, возникающих, например, из фиброзной (рис. 7, 8, 9 на вклейке), сосудистой (рис. 10, 11 на вклейке) или нервной ткани, трудно определить гистологическую границу между элементами паренхимы и стромой. А уж в отношении лейкемий и лимфом, т. е. новообразований систем кроветворения и крови, такой вопрос даже не ставится в силу своеобразия их локализации и строения [11].
Доброкачественные новообразования. Наиболее распространенной доброкачественной разновидностью неэпителиальных опухолей является лейомиома. Предполагают, что, независимо от локализации, она развивается из околососудистых элементов типа перицитов. Встречается в матке, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре, коже, гениталиях и других органах. Лейомиома матки, которую в развитой стадии из-за двухкомпонентного состава называют фибромиомой, является одной из самых частых опухолей человека (рис. 12 на вклейке). Обычно множественна. Величина варьирует от микроскопической до громадной. Форма почти всегда круглая. Возникает во всех слоях матки, но самые важные в клиническом отношении субмукозные узлы, вызывающие кровотечения, встречаются реже интрамуральных или субсерозных. Опухоль построена из пучков длинных гладкомышечных и фиброзных клеток (волокон), переплетающихся во всевозможных направлениях и тем самым создающих тканевой атипизм. При постепенном нарушении кровоснабжения в «старых» или быстро растущих фибромиомах могут появиться очаги некроза, затем обызвествления. В клетках таких опухолей подчас обнаруживаются «дистрофический» полиморфизм и гиперхроматоз ядер. Это может симулировать малигнизацию, которая в действительности здесь случается редко.
Еще одной частой доброкачественной неэпителиальной опухолью является липома. Она возникает везде, где есть жировая ткань, но преимущественно в дерме. Бывает множественной. Относительно четко ограниченные узлы обычно имеют дольчатое строение. Жировые дольки разной величины радиально разделяются тонкими или толстыми прослойками фиброзной ткани, создающими тканевой атипизм. Величина липоцитов в дольках колеблется от мелкой до весьма крупной, но ядра этих клеток мономорфны. Как правило, липома сугубо доброкачественна. В большинстве случаев растет медленно, иногда почти не увеличиваясь в течение многих лет.
Злокачественные опухоли. Если не считать некоторых разновидностей лейкемий и лимфом, то одной из самых частых злокачественных неэпителиальных новообразований является липосаркома. Развивается она обычно не из липомы, a de novo, т. е. сразу как таковая. Преимущественные локализации: жировая клетчатка бедер, ягодиц и забрюшинной области. Эта одиночная опухоль растет относительно медленно и может достигать внушительных размеров, иногда долго не метастазируя. Для высокодифференцированных форм характерно преобладание в инвазивных комплексах жировой паренхимы липоцитов со слабо выраженным атипизмом и полиморфизмом ядер. Что касается низкодифференцированных разновидностей, то их существует несколько. Важнейшими являются: миксоидная (с ослизнением стромы), круглоклеточная, полиморфноклеточная. При распознавании таких форм обычно применяют ту или иную гистологическую окраску на жир с целью обнаружения липопластики, т. е. продукции жира клетками паренхимы опухоли. Чаще других используют краситель Судан III, окрашивающий жир в замороженных гистологических срезах в оранжево-красный цвет.
Заканчивая этот раздел, подчеркнем, что в нем уделено внимание лишь некоторым общим признакам, присущим наиболее распространенным типам эпителиальных и неэпителиальных новообразований. Подробности о морфологическом строении важнейших опухолей изложены в главе 6. Теперь же следует перейти к наиболее значительным проявлениям опухолевого процесса [11, 12, 27].
Важнейшие клинико-морфологические проявления опухолей. Общеизвестно, что далеко не всегда, особенно на ранних стадиях развития, опухоли проявляют себя клинически в виде тех или иных симптомов. В последние годы множество женщин, прошедших в промышленно развитых странах через программы онкологического скрининга, узнали о скрытом носительстве в своем организме ранних форм рака шейки матки или молочной железы. На это указали либо раковые клетки в цервикальных цитологических мазках, либо участки характерного затемнения на рентгеновских маммограммах.
Однако во многих случаях течение опухолевого процесса все же сопровождается значительной симптоматикой, важность учета которой способствует правильной диагностике и проведению симптоматического лечения, облегчающего страдания больного. Важнейшие клинико-морфологические проявления опухолевого процесса можно объединить в пять групп: местное воздействие новообразования; нарушения гемостаза; наличие метастазов; системные проявления, не связанные с метастазами.
Местное воздействие первичного опухолевого узла или процесса. И доброкачественные, и злокачественные новообразования занимают некие пространства, «отбирая» их у нормальных тканей. Если потеря пространства происходит за счет стромальной фиброзной или жировой ткани, то местный механический эффект может быть незначительным. Однако там, где стромы мало или орган заключен в костную ткань, эффект сдавливания растущей опухолью часто сопровождается нарушениями функции. Примером могут служить расстройства оттока ликвора при опухолях головного мозга.
При экспансивном росте, распространяющемся в стромальные пространства, может происходить сдавливание извне близлежащих протоков или каналов. Если новообразование растет экзофитно в трубчатом или полом органе, то оно может ощутимо выступать в просвет, приводя подчас к его сильному сужению (стенозу) или даже закупорке. Следствием может стать задержка в продвижении содержимого в таком органе, иногда даже вторичное инфицирование застойного содержимого. При инвазивном росте деструктивные его последствия зачастую способствуют развитию тех или иных функциональных расстройств, а также кровотечений. Последние бывают многократными у некоторых онкологических больных, что может сопровождаться возникновением железодефицитной анемии. В то же время кровоизлияния, происходящие внутри некоторых опухолей, скажем гипофиза или щитовидной железы, приводят иногда к заметному увеличению объема этих новообразований, которые до кровоизлияния росли медленно.
Нарушения гемостаза. Внутри некоторых злокачественных опухолевых узлов кровоток по своему уровню может быть неустойчивым, эндотелий здесь изменяется и становится подверженным повреждению. Более того, ряд новообразований освобождают в кровоток тромбопласти- ны. Все это, понятно, создает предпосылки для тромбоза. В частности, тромб может сформироваться в магистральной вене, дренирующей первичный опухолевый узел, например почечно-клеточной карциномы (в этом случае он из ренальной вены способен иногда распространяться до нижней полой вены). Различная по содержанию тяжелая симптоматика наблюдается при мигрирующем тромбофлебите (политромбофлебите), когда множественные тромбы, возникающие тут и там в периферических венах, сочетаются с опухолевым процессом, например карциномой поджелудочной железы. У раковых больных, даже не подвергавшихся хирургическим операциям, но претерпевших такой тромбоз, создаются условия для тромбоэмболии, особенно часто направленной в систему легочного ствола.
Иногда продолжительная активация компонентов коагуляции продуктами злокачественного новообразования приводит к истощению этих компонентов и формированию хронической формы ДВС-синдрома, при котором возникает тенденция к спонтанным кровотечениям. В частности, так бывает при лейкемиях с тромбоцитопенией, которая обсловлена нарушением дифференцировки мега- кариоцитов костного мозга.
Кроме того, эрозивно-деструктивный рост многих злокачественных новообразований в трубчатых и полых органах, реже сдавливающее экспансивное расширение доброкачественных узлов нередко приводят к некрозу и кровотечениям. В развитии последних играют роль не столько механические причины, хотя при доброкачественном процессе бывает и такое, сколько местное действие всевозможных биологических (TNF и др.) и генетических факторов, которые мы затронем ниже, при обсуждении биологии опухолевого роста. Здесь же в качестве типичных примеров следует упомянуть, что мелена и гематурия являются одними из характерных и важнейших симптомов злокачественных опухолевых поражений кишечника и мочевого тракта соответственно [11, 12, 27].
Метастазы. Выше уже говорилось, что большинство злокачественных опухолей способны к метастазированию в том или ином объеме. Лимфо- и/или гематогенное рас пространение малигнизированных клеток может начаться уже тогда, когда первичный инвазивный опухолевый узел достигает диаметра в 1 см и массы примерно в 109 клеток. Исключение здесь составляют злокачественные глиомы головного мозга и базально-клеточная карцинома кожи, несмотря на их склонность к инвазии. В принципе, чем большей агрессивности, более высокого темпа роста и большей массы достигает первичный узел, тем больше существует вероятность для развития метастазирования. Однако следует всегда помнить о возможности бесчисленных исключений, особенно при сравнении опухолевых процессов, сходных по многим параметрам и протекающих у разных больных. Вот абстрактные примеры: маленькие, высокодифференцированные, медленно растущие злокачественные новообразования метастазируют подчас во многие органы и в большом объеме (с множественными вторичными узлами), в то же время опухоли с гораздо более злокачественными патологическими параметрами остаются в пределах территории первичного узла в течение нескольких лет [6, 11, 12, 27, 42]. Комментарии относительно возможных и частично доказанных механизмов, объясняющих такие «странности», приведены в предыдущих главах.
Приблизительно 30% впервые выявленных инвазивных злокачественных новообразований сопровождаются развитием метастазов, которые являются результатом: эмболии опухолевыми клетками либо по лимфатическому, либо по кровяному руслу, или обсеменения серозных полостей непосредственно из первичного узла. Наличие метастазов сильно ограничивает лечебный эффект и нередко, в гораздо большей мере, способствует наступлению смерти, чем существование первичной опухоли. Их вредоносное воздействие, в общем, выражается в многократном увеличении эффекта, оказываемого первичным узлом. При карциномах такое воздействие начинается обычно из региональных по отношению к пораженному органу
Таблица 6
Средняя частота метастатических поражений (%) внутренних органов при «запущенных» злокачественных опухолях некоторых важнейших локализаций
(по материалам аутопсий) Вид и локализация первичного опухолевого узла Средний процент находок метастатических поражений Кости Легкие Печень Головной
мозг Рак бронха (легкого) 40 30 40 22 Колоректальный рак 7 35 70 менее 5 Рак молочной железы 70 30 50 20 Меланома кожи 35 70 70 40 Рак почки 40 60 37 8
лимфатических узлов, затем продолжается из дистантных лимфогенных и, наконец, гематогенных метастазов в печени, легких, костном мозгу, головном мозгу и т. д. (табл. 6).
Кроме молекулярных стимулов и механизмов, на «избрание» анатомической локализации метастазов при карциномах и саркомах влияют те или иные варианты строения дренажной сети для лимфы и крови. Карциномы органов, богатых лимфатическими сосудами (молочная железа, кишечник и др.), метастазируют в первую очередь лимфогенно, а органов, бедных такими сосудами (печень, почки), сразу же гематогенно. Рак легкого, имеющего развитую лимфатическую сеть, распространяется вначале по лимфатическим, затем по кровеносным путям. Саркомы возникают, как правило, в органах, бедных лимфатическими сосудами (кости, мышцы и др.), и потому метастази- руют сразу гематогенно, однако при локализации в матке, имеющей обширную лимфатическую сеть, могут вначале распространяться через эту сеть. Органы и ткани, которые исключительно редко затрагиваются метастатическим процессом, единичны, например селезенка (не при лимфомах и лейкемиях), скелетная мускулатура, а также миокард. Причины? Неблагоприятная «почва» с иммунологической точки зрения (в селезенке) и «особо прочные» конструкции стенки в дистальных отделах артериального русла (в мышцах).
Системные неметастатические воздействия. Целый ряд осложнений, уже упоминавшихся выше и возникающих при злокачественном росте, имеют вполне предсказуемые последствия системного масштаба: железодефицитную анемию, анорексию (отсутствие аппетита), приводящую к потере веса тела и сильной витаминной недостаточности, а также общую малоподвижность, способствующую отдаче кальция из костей. Однако в практике зачастую обнаруживается еще ряд системных воздействий и их последствий, прямо не связанных с указанными осложнениями: раковая кахексия и ряд паранеопластических синдромов (гиперкальциемия, эндокринопатии и др.).
Раковая кахексия (или так называемая общая атрофия) представляет собой синдром потери веса, возникающий при утрате жира из жировых депо и при катаболизме ферментном расщеплении мышечных белков. Предполагается, что медиатором этого синдрома является опухолевый фактор некроза TNF-альфа. Известно, что он вырабатывается не только макрофагами, но и раковыми клетками на определенной стадии прогрессии. Совместно с ним медиаторное действие оказывают цитокины IL-1, IFN-гамма [38, 39].
При кахексии отмечается резкое исхудание больных. Их кожа становится сухой и дряблой. Жировые депо, т. е. места естественных отложений расходного (лабильного или обменного) жира под кожей, за брюшиной, под эпикардом и в костном мозгу, практически отсутствуют. Мышцы атрофичны. Внутренние органы, в частности сердце, заметно уменьшены в размерах и массе. Уменьшение сердца сопровождается еще и тем, что коронарные артерии, сохраняющие естественную длину, приобретают извитой вид. Отмечают расстройства пигментного обмена: слабо выраженный меланоз кожи, приобретающей сероватый оттенок, буроватую окраску липохромом остатков жира в жировых депо и бурый цвет атрофированной сердечной мышцы (бурая атрофия миокарда), а также печени вследствие пигментации липофусцином. Липофусцин выявляют при электронной микроскопии или проще: при помощи окрасок на жир замороженных гистологических срезов [11, 12, 27, 38, 39].
Паранеопластические синдромы. Возникают примерно у 10% онкологических больных. Они могут раньше других признаков информировать об оккультной (латентной, скрытой) опухоли и создать самостоятельный комплекс осложнений, подчас смертельный, наконец, они могут имитировать метастатические поражения и тем самым подталкивать к неправильной терапии.
Из этих синдромов, пожалуй, наиболее частым является синдром калъциемии. Можно сказать и иначе: симптоматическое повышение концентрации кальция в крови гораздо чаще связано с каким-либо злокачественным новообразованием, нежели с гиперпаратиреоидизмом, т. е. избыточной секрецией паратгормона паращитовидных желез, одного из регуляторов обмена кальция и фосфора. Два системных процесса бывают вовлечены в гиперкаль- циемию при злокачественном росте: остеолиз, вызванный метастатическим, реже первичным поражением кости, например при миеломе, и — более частый процесс — выработка какой-либо не костной опухолью гуморальных субстанций, приводящих к поступлению кальция в кровь. Из числа указанных субстанций укажем несколько важнейших.
Одной из них является белок, связанный с паратгормо- ном (так называемый parathyroid hormone-related protein, РТНгР) и напоминающий сам гормон по строению амино- терминала. Он выполняет несколько функций совместно с паратгормоном и действует через его рецепторы. Однако в отличие от этого гормона, РТНгР продуцируется в незначительных количествах многими нормальными клетками: кератиноцитами эпидермиса, мышцами, остеоци- тами, клетками яичников. Его значение в нормальных физиологических процессах пока не ясно. Но при различных злокачественных опухолях, например плоскоклеточном раке бронха, продукция РТНгР возрастает и обеспечивает гиперкальциемию. Правда, наряду с этим белком в развитии гиперкальциемии участвуют и такие факторы, как IL-1, TGF-альфа, TNF-альфа и дигидрокси-витамин D.
В числе паранеопластических синдромов нередко встречается также эндокринопатия. Здесь наиболее частым вариантом является синдром Кушинга с артериальной гипертензией, остеопорозом и т. д. Однако вызывается этот синдром в данном случае не гиперфункцией коры надпочечников, а функцией опухолевых клеток, в частности мелкоклеточной карциномы бронха. Эта функция выражается в избыточной продукции АКТГ (адре- нокортикотропного гормона) и АКТГ-подобных пептидов. Предшественником АКТГ является крупная молекула, известная как проопиомеланокортин (ПОМК). У тех больных раком бронха, у которых есть синдром Кушинга, уровни концентрации ПОМК и АКТГ в сыворотке крови повышены. В то же время больные с возросшим уровнем АКТГ, имеющим другое, гипофизарное происхождение, не обнаруживают повышения концентрации ПОМК. Опухоли, развивающиеся в органах эндокринной системы, тоже могут проявлять гормональную активность системного масштаба. Причем она даже больше свойственна доброкачественным новообразованиям, клетки которых имеют почти нормальную, т. е. высокую степень дифференцировки и сохраняют полнопрофильную функцию. Пример: доброкачественная бета-клеточная аденома островков поджелудочной железы, не перешедшая в своем диаметре рубеж в 1 см, может производить столько инсулина, сколько хватит для наступления смерти от гипогликемии.