Следует упомянуть еще об одной форме, название которой, подобно раку и саркоме, не согласуется с принципами номенклатуры новообразований. Речь идет о тератоме. Ее паренхима построена из тканей, относящихся более чем к одному гистиотипу и развившихся из более чем одного зародышевого листка, а нередко — из всех трех. Тератома встречается в яичниках, яичках, тимусе, реже в других внутренних органах и образуется из островков зрелых тканей, появившихся в результате нарушения органогенеза в эмбриональном периоде. Опухолевый узел может состоять из производных эктодермы (эпидермоидные структуры), энтодермы (образования, напоминающие кишку) и мезодермы (островки хряща). Злокачественный вариант этой опухоли называют тератобластомой, или эмбриональным раком. Тератомы не следует смешивать с опухолевидными и тоже дисэмбриопластическими формами, состоящими из таких же компонентов, что и органы, в которых они встречаются, однако отличающимися неправильным расположением компонентов и незавершенностью их дифференцировки. Эти формы называют гамартомами. Примеры: субплевральный узел незрелой хрящевой ткани, пучок причудливых сосудов со стенками разной толщины в легком и т. д. И тератомы, и гамартомы не надо путать с хористомами, или хорис- тиями, участками нормальной ткани, расположившейся в ходе эмбриогенеза в каком-либо «чужом» для нее органе в результате эктопии (т. е. локализации «не на месте»). Примеры: островок клеток надпочечника под капсулой почки или участок панкреатической ткани в стенке кишки [11, 27].
Существует огромное количество морфологических обозначений опухолей. Помимо источников гистогенеза того или новообразования, название чаще всего отражает его гистологическую конфигурацию (папиллома, полип), направление его гистологической дифференцировки (аденокарцинома, эпидермоидный, или переходноклеточный рак) или цитологической дифференцировки (шваннома, Б-клеточный рак, соматостатинома). Таким образом, номенклатура опухолей сложна, многоступенчата и подчиняется морфологическим и системно-органным классификационным принципам [12].
Что касается классификаций опухолей, то их можно подразделить на две группы — общие онконозологиче- ские и частные системно-органные классификации. Из первой группы наиболее простой и вместе с тем важной во многих отношениях является традиционная клинико-морфологическая классификация, подразделяющая все новообразования на два класса: добро- и злокачественные. Обсудим основные различия между этими классами. Доброкачественные опухоли в подавляющем большинстве отличаются медленным и четко ограниченным рос том, отсутствием метастазов, наличием лишь тканевого атипизма. Под тканевым атипизмом понимаются изменения пространственных и количественных взаимоотношений между компонентами ткани: стромой, сосудами и паренхимой. Злокачественные новообразования, как правило, растут быстро, для них характерна инвазия в окружающие ткани и нередко метастазы (кроме карциномы in situ). Помимо тканевого атипизма, им присущ клеточный атипизм и полиморфизм, в их ткани нередко развивается некроз, расстройства кровообращения, их клиническое течение может сопровождаться паранеопла- стическими синдромами.
Как и в нормальных органах, строма любого новообразования, кроме лейкозов, — это в основном опорная и снабжающая фиброваскулярная ткань, не являющаяся носительницей опухолевых свойств, а паренхима — это профильная ткань, сосредоточие ее фенотипа. Паренхима опухоли может воспроизводить любое направление гистологической дифференцировки внутри эпителиального и мезенхимального гистиотипов, например в сторону плоскоклеточного, железистого эпителия или, скажем, жировой, хрящевой и другой ткани. Представляется важным различать новообразования не только по гистиотипу паренхимы, но и по внутритиповым вариантам дифференцировки, ибо различия сопровождаются их сильно варьирующей биологической активностью, клиническими проявлениями, чувствительностью к тому или иному лечению, вариантами прогноза и др. [11, 12].
Иногда в паренхиме опухолей эпителиальной или мезенхимальной природы происходит метаплазия, т. е. одна дифференцированная (зрелая) ткань замещается другой дифференцированной тканью в пределах только либо эпителиального, либо соединительнотканного типа. Распространенные примеры: плоскоклеточный рак бронха, плоскоклеточный рак или аденокарцинома мочевого пузыря, очажки хрящевой и даже костной ткани в лейкомиосаркоме. Из этого следует вывод, что по гистологическому строению паренхимы опухоли распознать тканевой источник ее происхождения можно далеко не всегда. Это обстоятельство должны учитывать оперирующие клиницисты в ситуациях, когда они передают патоморфологу лишь ткань метастаза(ов), а первичный опухолевый узел недоступен для изучения, да и локализация его, быть может, неизвестна.
Весьма важной с клинической и прогностической точек зрения является гистологическая градация злокачественных новообразований по степени дифференцировки паренхимы на три варианта: высоко-, умеренно- и низкодифференцированный. При высокодифференцированном варианте (grade 2, или G2) паренхима стоит ближе всего к своему нормальному фенотипу. Клеточный атипизм и полиморфизм, склонность к росту, инвазии и метастазиро- ванию в ней могут быть выражены слабо. Все это определяет наиболее благополучные варианты течения опухолевого процесса. Иное дело — низкодифференцированный вариант (степень G3). Все указанные параметры здесь выражены сильно, и уровень злокачественности также значительно выше. Промежуточное положение между двумя этими градациями занимают умереннодифференцированные варианты. Приведем пример, касающийся плоскоклеточного рака (пищевода, кожи, шейки матки и др.). При высокой степени гистологической дифференцировки в инвазивных эпидермоидных пластах паренхимы такого рака атипизм и полиморфизм эпителиоцитов выражен слабо. Во многих из этих пластов прослеживается определенная зональность строения, напоминающая слои эпидермиса: базальный, шиповатый, зернистый и т. д. Когда-то такое сходство привело даже к синониму названию «эпидермоидный рак». В центре некоторых раковых пластов встречаются «жемчужины», т. е. оксифильные массы кератогиалина, получившие такое название за макроскопическое сходство с жемчугом. При низкой степени дифференцировки уровень клеточного атипизма и полиморфизма в пластах ракового эпителия высок, зональное строение в этих пластах утрачивается, мелкие «жемчужины» попадаются редко [11, 12].
При диагностике злокачественных опухолей крайне важно оценивать также стадию их инвазии. Для этого в настоящее время часто пользуются классификацией, отражающей стадии распространения процесса и получившей название staging system TNM. В этой системе буквой Т {tumor) обозначают протяженность местной инвазии в зоне основного опухолевого узла, буквой N {nodes) — вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, буквой М {metastases) — наличие дистантных гематогенных метастазов. Напомним, что символ Т используют в тех ситуациях, когда опухоль не обнаруживается, а То— тогда, когда нет инвазивного процесса, но есть опухоль, возможно доброкачественная. Символ TIS употребляют только для своеобразной внутриэпителиальной формы рака — карциномы in situ, т. е. рака «на месте», в толще эпителия, без прорастания через базальную мембрану. Иными словами, несмотря на выраженный клеточный атипизм и полиморфизм, утрату полярного расположения эпителиоцитов, карцинома in situ не имеет ни сформированного опухолевого узла, ни главного признака злокачественности — инвазивного роста. Считается, что она может возникнуть de novo, т. е. сразу как таковая, в эпителиях покровного или железистого типа, но может предваряться или сопровождаться гиперплазией этого эпителия. В последние годы чаще используют термин «внутриэпителиальная опухоль» (например, CIN — cervical intraepithelial neoplasia для выстилки влагалищной порции шейки матки — или PIN —prostatic intraepithelial neoplasia — для желез простаты). Эта форма, относимая к «раннему раку», встречается во многих органах. Что касается цифровой индексации буквы Т9 означающей ту или иную стадию (уровень) инвазии, то она имеет отличия, специфичные для разных органов. Ниже мы приведем важнейшие частные данные, а здесь ограничимся следующим обобщением: в трубчатых и полых органах значком Т1 часто маркируют инвазию в толщу слизистой оболочки и подслизистого слоя, Т — инвазию через мышечные слои, Т4— прорастание через стенку органа.
Несколько иная индексация принята с буквами N и М: N0 — нет метастазов в региональных лимфатических узлах, N2 ИЛИ N3 — обнаруживаются два или три лимфогенных метастаза (иногда цифры означают тот или иной анатомический уровень коллекторов); М0 — нет гематогенных метастазов, М1(печ) или М2(лег) — один метастаз в печени или два в легких, аМ;(печ), 2(лег) — параллельно: один метастаз в печени и два в легких. Остановимся на примерах классификации TNM для двух распространенных форм рака: бронхолегочной карциномы и колоректального рака.
Среди всевозможных новообразований, имеющих бронхопульмональное происхождение, 90-95% наблюдений приходятся на карциномы бронха. Следует отметить, что, поскольку основная масса бронхов проходит в толще легочной ткани, в медицинском лексиконе широко распространилось обозначение указанного рака как «рака легкого». Между тем источником гистогенеза этой опухоли является выстилка бронхиального дерева. Поэтому в последние годы стало популярным более точное название: бронхогенная карцинома легкого [26, 30, 36]. Приводим систему TNM для этой опухоли (табл. 1).
Что касается системы TNM для рака толстой кишки, то она распространена не во всех странах. Например, в США популярна классификация V. В. Astler, F. A. Coller. Поэтому мы приводим обе системы в сравнении (табл. 2). Международная классификация уровней распространения
злокачественных бронхопульмональных опухолей по системе TNM
Т1 Опухоль не превышает в диаметре 3 см;
может исходить из выстилки любого бронха, кроме главного; плевра не поражена
Т2 Опухоль превышает в диаметре 3 см; может исходить из выстилки главного бронха; располагается не менее чем в 2 см от киля трахеи (carina); может сопровождаться ателектазом (по объему не более чем долевым) и обструктивной пневмонией
Т3 Опухоль может прорастать структуры, соседние с легкими: стенку грудной клетки, диафрагму, средостение; располагается менее чем в 2 см от киля трахеи; сопровождается ателектазом (способным поражать целое легкое)
Т4 Имеется опухолевая инвазия в средостение, ткани сердца и крупных сосудов, трахею, пищевод, тела позвонков и киль трахеи; определяется плевральный выпот
N0 В региональных лимфатических узлах метастазы не определяются
N1 Имеются метастазы в ипсилатеральных (т. е. на той же
стороне по отношению к локализации опухоли) прикорневых или перибронхиальных лимфатических узлах
N2 Имеются метастазы в ипсилатеральных медиастинальных и паратрахеальных лимфатических узлах
N3 Метастазы обнаруживаются в контрлатеральных
лимфатических узлах
М0 Дистантные метастазы не обнаруживаются
М1 Имеются дистантные метастазы (поражаются: печень,
головной мозг, кости, надпочечники)
Существуют значительные географические различия в показателях заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. Примеры: смертность от рака желудка в Японии превышает аналогичный параметр в США в 7-8 раз, а от рака легкого, наоборот, она в 2 раза выше в США, чем в Японии. По сравнению с Исландией, мелано- мы кожи в Новой Зеландии встречаются и приводят к смерти в 6 раз чаще. Большинство современных экспертов считают, что какой-либо специфической расовой или этнической предрасположенности к тем или иным опухолям не существует. В этом убеждают многолетние сравнительные исследования соответствующих показателей у коренных жителей и эмигрантов, представителей одной и той же расы или этнической группы, например в США. Однако мы не будем останавливаться на этих показателях, поскольку еще больший интерес представляет сравнение суммарных статистических данных об онкологической заболеваемости по США (табл. 3) и Санкт-Петербургу (табл. 4), как одному из самых «пожилых» и потому «онкологических» мегаполисов России [13].
Таблица 2
Стадии роста (уровни распространения) колоректальной карциномы по классификации Астлера-Коллера и системе TNM Стадия роста опухоли Гистологические критерии уровня распространения опухоли АСС TNM А т, Опухолевая ткань ограничена пределами слизистой оболочки в, Т Опухоль внедряется в мышечную пластинку слизистой оболочки в2 Т2 Опухоль прорастает через мышечную пластинку слизистой оболочки с, т2,м, Опухолевая ткань внедряется в мышечную оболочку кишки; поражены региональные лимфатические узлы с2 —I
со
JZ Опухоль прорастает мышечную оболочку кишки; поражены региональные лимфатические узлы D Т3, N,, М, Опухоль прорастает стенку кишки, имеются лимфо- и гематогенные метастазы
Частота обнаружения и смертность (%) от злокачественных опухолей в США в 1995 году Мужчины Женщины Локализация Число Смерт- Локализация Число Смерт случаев ность случаев ность Простата 32,0 13,0 Молочная железа 32,0 18,0 Лёгкие 16,0 33,0 Легкие 13,0 23,0 Толстая и прямая Толстая и прямая кишка 12,0 10,0 кишка 13,0 11,0 Мочевой тракт 9,0 5,0 Шейка матки 8,0 4,0 Кровь и Кровь и кроветворные кроветворные ткани 7,0 8,0 ткани 6,0 8,0 Кожа 3,0 - Мочевой тракт 4,0 3,0 Полость рта 3,0 Яичники 4,0 5,0 Поджелудочная Кожа 3,0 - железа 2,0 4,0 Полость рта 2,0 - Желудок 2,0 3,0 Поджелудочная Гортань 1,5 - железа 2,0 5,0 Пищевод - 3,0 Головной Головной мозг - 2,0 мозг - 2,0 Печень и Печень и желчные пути - 2,0 желчные пути - 2,0 Прочая Прочая локализация 13,5 17,0 локализация 13,0 19,0
По данным Популяционного ракового регистра НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова [13], в течение последних лет показатель заболеваемости злокачественными опухолями составлял в среднем по России 300 на 100 000 человек; по Северо-Западному федеральному округу — 330- 350о/оооо’по Санкт-Петербургу — около 4000/ООИ). В 2002 году, несмотря на продолжающееся снижение численности на- селения города на 40 000 человек в год, число выявленных первичных злокачественных опухолей возросло на 375 и составило за год 382,20/0000. В структуре заболеваемости петербургских мужчин первое место устойчиво занимает рак легкого (72,60/0000), второе, третье и четвертое места — рак желудка, толстой кишки и предстательной железы. У женщин на первом месте находится рак молоч-
Таблица 4
Динамика общих показателей онкологической заболеваемости и летальности в Санкт-Петербурге в 2002 году (на 100 000 человек) Мужчины Женщины Локализация Число Смерт- Локализация Число Смерт случаев ность случаев ность Легкие 72,6 Молочная железа 84,0 13,1 Желудок 43,3 - Толстая и прямая Толстая и прямая кишка 38,0 - кишка 30,6 - Кожа 35,7 - Простата 25,5 23,3 Желудок 33,9 - Кожа 22,1 - Тело матки 27,0 15,2 Кровь и Яичники 22,4 29,1 кроветворные Кровь и ткани 18,1 - кроветворные Почки 15,3 - ткани 18,4 - Мочевой пузырь 14,8 - Шейка матки 15,5 23,5 Поджелудочная Легкие 15,1 железа 12,7 Поджелудочная Пищевод 9,9 - железа 12,8 - Печень 7,4 - Почки 12,1 - Гортань 7,3 - Печень 5,3 Прочая Прочая локализация 6,6-0,9 - локализация 4,8-0,4 19,0
ной железы (84,0 00/0000), далее идет карцинома толстой кишки, затем опухоли кожи и рак желудка (табл. 4). Однако не исключено, что в ближайшие годы такой порядок статистических параметров может измениться, т. к. у мужчин процент прироста заболеваемости для рака предстательной железы составил за 12 лет 141,3, а у женщин для опухолей кожи — 164,2 [13].
Поговорим о факторах риска. Очень важная и часто проявляющаяся в канцерогенезе роль ультрафиолетовых лучей (солнечной радиации), а также влияние профессиональных факторов будут обсуждены ниже. При изучении факторов риска для онкологических заболеваний много внимания уделяется стилю жизни людей: наличию вредных привычек, склонности к разным излишествам, традициям, особенностям в питании и поведении. Коснемся главного. Превышение веса тела на 25% от средней конституциональной нормы считается важным фактором риска для рака толстой кишки, гениталий. Постоянное курение сигарет с фильтром реально повышает частоту развития рака легкого (77% мужчин, больных этой формой, — курильщики), а также рака гортани, глотки, пищевода, полости рта, поджелудочной железы и мочевого пузыря. Хронический алкоголизм — тоже мощный фактор риска для канцерогенеза в орофарингеальной зоне, гортани, пищеводе, а также в печени (часто на основе цирроза). Подчеркивается гораздо более сильный опухолеродный эффект от сочетанного воздействия курения и алкоголизма. В качестве большого риска для развития рака шейки матки считается большое количество половых партнеров, особенно при раннем начале половой жизни. Здесь, возможно, играют роль многочисленные и плохо изученные вирусные инфекции половых органов. Однако о посреднической или прямой роли вирусов в развитии злокачественных новообразований речь тоже пойдет дальше.
Отдельно следует сказать о наследственных факторах. Клиницисты сталкиваются иногда с таким вопросом: «Мои родители умерли от рака. Значит ли это, что и я к нему приговорен?» Ответ здесь не простой. Вот пример: исследования показывают, что смертность от рака легкого среди некурящих ближайших родственников лиц, умерших именно от этого заболевания, в 4 раза выше, чем у некурящих родственников людей, погибших от других болезней. Все наследуемые формы злокачественных новообразований можно разделить на три группы: наследственные синдромы злокачественной опухоли, семейные формы неоплазии и аутосомно-рецессивные синдромы нарушений репарации ДНК. Кратко остановимся на каждой группе [11, 27].
Группа наследственных опухолевых синдромов включает известные новообразования, при которых наследование единственного мутантного гена сильно повышает риск их развития. Такая предрасположенность относится к аутосомно-доминантному виду наследственности. Самый частый пример из этой группы — ретинобластома (злокачественная нейроэпителиома сетчатки) у детей. Вероятность появления этой опухоли, часто двусторонней, у носителей указанного гена в 10 000 раз выше, чем у обычных детей. Подмечено, что у таких носителей есть склонность к формированию второй опухоли, в частности остеосаркомы. Другим примером является наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки, развивающийся вскоре после рождения. Если дети с этим заболеванием выживают, взрослеют и доживают до 50 лет, то в 100% наблюдений у них возникает рак толстой кишки. Есть несколько признаков, характеризующих указанную группу синдромов.
При каждом из синдромов опухолевый процесс затрагивает весьма определенную органную и тканевую локализацию. Так, синдром множественной эндокринной неоплазии, тип 2, касается щитовидной железы, паращитовидных желез и надпочечников. При нем нет повышенной предрасположенности к другим опухолям. Внутри этой группы опухоли часто имеют характерный фенотип. Например, в пораженной ткани может быть огромное количество доброкачественных узлов (полипоз толстой кишки) или могут появиться множественные пигментные пятна на коже (при нейрофиброматозе типа 1: пятна вида «кофе с молоком»), а также узелки Лиша, представляющие собой пигментированные гамартомы в радужной оболочке глаза. Как и при других аутосомно- доминантных состояниях, здесь отмечается неполная пенетрантность (т. е. частота или вероятность проявления гена) и различная экспрессивность (степень развития признака).
Семейные формы неоплазии. В сущности, все распространенные типы злокачественных опухолей, которые встречаются спорадически, наблюдаются также и в семейных формах. Это и карциномы кишки, молочной железы, яичников, и опухоли головного мозга. Общими признаками семейной неоплазии являются: возникновение в раннем возрасте, появление минимум у двух, а то и большего числа ближайших родственников, частое формирование двусторонних или множественных поражений. Семейным формам не свойствен ни характерный фенотип, ни специфическая динамика. Например, в противоположность малигнизации при наследственном аденоматозном полипозе толстой кишки семейная форма рака этого органа не развивается из предсуществующего железистого полипа.
Аутосомно-рецессивные синдромы нарушенной репарации ДНК. Речь идет о нестабильности структуры ДНК или хромосом. Примеры соответствующих состояний: пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, характеризующаяся гипоплазией костного мозга, низким содержанием клеток крови, многими аномалиями.
В заключение можно сказать, что от 5 до 10% злокачественных опухолей человека связаны с наследственной предрасположенностью. Здесь следует употреблять именно термин «наследственной», а не «генетической», поскольку последнее понятие относится к генетическому аппарату, управляющему не только передачей наследственных признаков, но выполняющему более широкие функции, к которым мы должны будем вернуться.
Роль хронических пролиферативных изменений. Связь этой роли с вероятной малигнизацией известна и изучается очень давно. Примеры, иллюстрирующие ее, многочисленны и разнообразны. В качестве некой биологической основы для малигнизации фигурируют и метаболические, и дисгормональные, и хронические воспалительные процессы. Перечислим некоторые, часто встречающиеся случаи озлокачествления соответственно указанным процессам. Бронхогенному раку легкого нередко предшествуют очаговая гиперплазия, а также метаплазия и дисплазия эпителия бронхов [26]. Они возникают у курильщиков из-за воздействия канцерогенных продуктов на метаболизм эпителиоцитов. Гиперплазия, дисплазия и другие пролиферативные явления, а также нарушения дифференцировки в выстилке влагалищной порции шейки матки и эндометрия, имеющие дисгормональную природу, тоже могут иметь связь с последующим развитием рака [2]. Наконец, хроническая язва желудка, цирроз печени и другие воспалительно-деструктивные процессы [5] затяжного характера во многих случаях таят в себе ту же опасность.
Все перечисленное, как и многие другие сходные примеры, относится к группе факультативных предраковых изменений и часто обозначается понятием «предрак». Понятие это призвано указывать не на «запрограммированную» малигнизацию, а на существование риска ее возникновения. Условно к понятию «факультативного предрака» можно отнести и некоторые доброкачественные эпителиомы. Выше уже говорилось о склонности к малиг- низации ряда папиллом и аденом. Например, растущая виллезная аденома толстой кишки способна к озлокаче- ствлению у 50% больных, а переходноклеточная папиллома мочевого пузыря — у 60%.
При хронических пролиферативных процессах метаболической, дисгормональной или воспалительной природы разные внутритканевые причины посредством различных механизмов оказывают воздействие на генетический контроль над пролиферацией и дифференцировкой клеток [2, 21, 24]. Такие причины и механизмы будут рассмотрены в некоторых разделах следующей главы.