Вальпроат-производные дипропилуксусной кислоты, отличающиеся от других антиконвульсантов как безазотистое соединение, в виде натриевой, кальциевой и магниевой солей выпускается под следующими названиями: депакин, депакин- хроно, конвулекс, конвульсофин, эугенил, орфидил, апилепсин, энкорат и др. К числу производных вальпроевой кислоты относится и отечественный препарат-ацедипрол. Химическая структура вальпроата известна с 1881 г, а противосудорожные свойства были обнаружены в 1961, первое сообщение о клиническом испытании принадлежит G.R.Carraz (1964) (21). Препараты вальпроевой кислоты получили более широкое распространение в практике лечения больных эпилепсией примерно с 1978 г. В механизмах противосудорожного действия вальпроата основная роль отводится торможению ГАМК- аминотран сфер азы, осуществлляющей инактивацию ГАМК. В результате происходит накопление последней, что сопровождается снижением возбудимости ЦНС и генерализацией
процесса (6, 20, 34). Сравнительное клиническое изучение группой исследователей эффективности депакина, содержащее анализ наблюдений 610 пациентов, получавших указанный препарат, показало возможность достижения высокого терапевтического эффекта у 77% пациентов, с купированием прежде всего типичных абсансов (83%), а также сочетанных генерализованных и малых припадков (6). Подчеркивается преимущество монотерапии при лечении депакином, с положительным эффектом в течение длительного катамнеза. Так, по данным авторов (23), базирующимся на изучении 240 больных эпилепсией, лучшие результаты получены при лечении абсансов и миоклонических припадков (80%); близкие эффекты имели место у пациентов с первично генерализованными судорожными припадками и при светочувствительной эпилепсии. Самым низким оказался результат у больных с парциальными припадками (44%), а также при псевдоабсансах и джексоновских приступах. Следует подчеркнуть, что депакин и другие соли вальпроевой кислоты являются одними из наиболее широко употребляемых антиконвульсантов в детской практике, выявляя безопасность и сравнительно низкий процент побочных реакций. По данным исследования (2, 11, 16) при терапевтически резистентной эпилепсии у детей и подростков со светочувствительными и миоклоническими приступами эффект получен у половины пациентов. Имеются данные о купировании при использовании депакина психомоторных припадков (S, 6, 12), абсансов, сочетающихся с миоклониями, а также генерализованных тонико-клонических приступов, резистентных к другим антиконвульсантам. Среди негативных результатов применения производных вальпроевой кислоты чаще упоминаются парциальные припадки (психомоторные, моторные, висцеро-вегетативные и др.).
Единодушно мнение большинства исследователей о высокой эффективности препарата при юношеской миоклонус-эпилепсии и синдроме Леннокса-Гасто, а также купирующем и профилактическом действии у детей с фебрильными приступами (И, 12, 16, 17, 20, 33).
Заслуживает внимания информация; касающаяся сравнительной оценки клинического действия производных вальпроевой кислоты и других антиконвульсантов. Так, показано (3), что при изолированных простых абсансах
вальпроат не имеет преимуществ перед эуксилепом, но превосходит последний в отношении купирования полиморфных припадков, причем в 30% случаев имела место редукция тех видов пароксизмов, на которые препарат не оказывал влияния ранее. Есть данные о противорезистентном действии депакина у пациентов с абсансами и психомоторными припадками, что приближает указанные эффекты к спектру карбамазепина (12,8). Что же касается первично-генерализованных приступов, то депакин явно уступает фенобарбиталу (3, S, 10, 12).
Сравнительно недавно получивший распространение в эпилептологической практике конвульсофин (кальциевая соль вальпроевой кислоты) по данным отдельных исследователей (10) выявляет высокую эффективность при ряде форм пароксизмов: юношеской миоклонус-эпилепсии, абсансах и генерализованных припадках судорожного характера (без фокального компонента), светочувствительной эпилепсии; меньший положительный результат отмечен при парциальных, полиморфных (больших и малых) сумеречных состояниях измененного сознания, а также - во влиянии на проявления эпилептических изменений личности. Эффективной является среднесуточная доза, равная 30 мг (кг м. т.) начальная • 10 мг (кг м. т.).
Известно, что при замене одних антиконвульсантов другими, используется т. н. люминаловый коэффициент (А. С. Ремезов»; 17). В таблице эквивалентных соотношений депакина с другими антиконвульсантами (1) стандартной дозе вальпроата в 0,15 соответствуют: 0,05 - фенобарбитала, 0,075 - дифенина, 0,1 - бензонала, 0,4 - суксилепа, 0,25 мг - клоназепама и -0,2 - карбамазепина. Эти данные имеют важное практическое значение, облегчая проведение взаимозамены антиконвульсантов.
Ряд исследователей предлагает сочетать депакин с другими препаратами противосудорожного действия, что позволяет повысить результативность лечения. При менее курабельных, по сравнению с простыми бессудорожными припадками, комплексных абсансах рекомендуется комбинация вальпроата с клоназепамом и нитразепамом (5, 6). Вальпроат как средство выбора целесообразно использовать лишь в терапии малых приступов и инфантильных спазмов, а в сочетании с другими антиконвульсантами его можно применять практически при всех видах приступов. При миоклонических припадках более
показано сочетание депакина в дозе 1200-1800 мг в сутки с клоназепамом (6). Клинически оправданной является и комбинация депакина с фенобарбиталом, или карбамазепином особенно у больных эпилепсией с вторично генерализованными припадками (5, 4); безопасной является и комбинация депакина с бензодиазепинами (31).
Известно, что лекарственное взаимодействие противосудорожных препаратов вызывает изменение фармакологического действия одного или обоих средств, что связано с процессами абсорбции, распространения лекарств в организме, белкового связывания, биотрансформации и экскреции (20).
В публикациях по фармакокинетике производных вальпроевой кислоты большое место отводится его взаимодействию с другими антиконвульсантами, традиционно используемые в эпилептологической практике, что важно в связи широким пока еще применением полипрагмазии. По данным (9, 20) вальпроат способствует повышению концентрации фенобарбитала в плазме, причем этот феномен может быть столь значителен, что требует снижения доз фенобарбитала. Кроме того он может повышать концентрацию несвязанного дифенина в плазме. При взаимодействии с этосукемидом, вальпроат ингибирует его метаболизм. Поскольку вальпроат оказывает отчетливое влияние на биотрансформацию барбитуратов, то очевидно, что при его сочетании с гексамидином, уровень последнего в плазме превышается. В свою очередь ряд антиконвульсантов в условиях одновременного применения с препаратами вальпроевой кислоты, оказывает влияние на его уровень в плазме, за исключением карбамазепина. По мнению Питера Вольфа (7) при сочетанном применении вальпроата с фенобарбиталом, дифенином, гексамидином, концентрация вальпроата резко возрастает, в связи с его свойствами потенциального индуктора ферментов, участвующих в метаболизме противосудорожных средств. На примере дифенина, с которым у вальпроата существуют конкурентные отношения за связывание с белками плазмы, показано возрастание его свободной фракции до 12% (до обычной концентрации, равной 8-9%). Аналогичные эффекты взаимодействия вальпроата и дифенина приводят другие авторы (20, 27). Для предотвращения побочных эффектов вальпроата (чаще со стороны желудочно
кишечного тракта, крови и др), ряд исследователей считает целесообразным в условиях политерапии, проводить эквивалентное снижение доз других антиконвульсантов, в расчете величины люминалового коэффицинта, равного 1:6 (6).
Отмеченные клинические показания к использованию производных вальпроевой кислоты, а также особенности взаимодействия с другими противосудорожными препаратами принимались нами во внимание при проведении моно- и политерапии обследованным больным.
В анализируемую группу, вошло 36 пациентов, преимущественно с большой давностью эпилептического процесса, в возрасте от 22 до 49 лет. Среди них было 26 женщин и 10 мужчин, в клинической картине болезни которых наиболее широко были представлены полиморфные припадки (генерализованные судорожные и бессудорожные, разные виды парциальных, сочетающихся с абсансами или судорожными припадками и др.). Лишь у 8 пациентов не отмечалось изменений личности, в то же время имели место у 11 больных отчетливые функциональные наслоения.
Монотерапия депакином или применение его с одним антиконвульсантом (ранее малоэффективным у данного пациента), проведена у 16 больных; остальные получали препарат в комплексе с 2 или 3 другими противосудорожными средствами (фенобарбиталом, дифенином, клонапамом, реже- гексамидином и суксилепом).
В процессе лечения депакином, с использованием метода ступенчатого наращивания доз (от 0,3 до 1,8, реже - 2,4 в сутки), при постепенном снижении (или отмене) доз других препаратов, эффект достигался на 8-10 день терапии (или к началу 3 недели терапии). Полная редукция припадков наблюдалась у 64% пациентов, частичная (со снижением частоты более чем на 50%, уменьшением тяжести или укорочением ) - у 30,5%, отсутствие эффекта - у 5,5%.
В группе больных с полиморфными приступами (сочетание генерализованных судорожных с абсансами или миоклоническими припадками) присоединение вальпроата к фенобарбиталу (дифенину) в адекватных дозах, позволяло достичь не только купирования пароксизмальных состояний, но и оказало положительное влияние на поведение больных. Наш опыт подтверждает безопасность сочетания препаратов
вальпроевой кислоты с клоназепаном у больных с вторично генерализованными припадками. При лечении больных со сложными абсансами предпочтительной оказалась комбинация депакина, клоназепама и малых доз фенобарбитала. У отдельных больных эффект повышался при добавлении нитразепама.
При психомоторных приступах результативным оказалось сочетание депакина с бензодиазепинами (феназепамом), особенно у пациентов с висцеро-вегетаттивными пароксизмами (30).
В согласии с рядом авторов (12, 13) депакин может проявлять защитное действие в условиях политерапии, способствуя предовращению побочных явлений, обусловленных потенцированием действия нескольких антиконвульсантов.
При оценке влияния препаратов вальпроевой кислоты на аффективную сферу наблюдаемых нами больных, учитывались некоторые механизмы формирования указанных расстройств при эпилепсии, в том числе, как структурных компонентов самого пароксизма (аффективная аура, аффективный припадок, аффект страха или тревоги в рамках постприпадочного состояния и т.д.) или независимых от припадка, т. н. вторичных расстройств. Последние, как известно, представляют гетерогенную группу, включающую как самостоятельные в клинике эпилепсии формы аффективной патологии (в том числе, психотические формы), так и реактивно обусловленные расстройства пограничного уровня.
В этой связи, эффективным явилось применение депакина у пациентов с простыми и сложными абсансами, где большой удельный вес занимали идеаторые и аффективные компоненты. Результативным было длительное лечение депакином больных с аффективными расстройствами в межпароксизмальном периоде, в частности при дисфориях, астено-дистимических синдромах, а также при су б депрессивных и депрессивно-ипохондрических проявллениях. Однако при хронификации последних целесообразно сочетание депакина с некоторыми психотропными средствами (меллерил, амитриптилин в малых дозах, азафен и др.). В условиях сочетанного применения антиконвульсантов с психотропными препаратами, рекомендуется коррекция доз всех компонентов схемы в сторону уменьшения, однако с соблюдением стабильности люминалового коэффициента, в соответствии с формой базисных пароксизмальных расстройств.
С учетом преобладания в нашем материале наблюдений терапевтически резистентных форм эпилепсии и отмеченных при
добавлении депакина эффектов, можно полностью разделить точку зрения некоторых исследователлей на препараты вальпроевой кислоты, как на средства “резерва” в лечении эпилепсии (13).

2.