- Устранение недостаточности биоустойчивости при
тяжелом сепсисе должно бьггь, прежде всего, направлено на коррекцию транспортного и обменного компонентов кислородного режима, являющиеся на этой стадии септического процесса слабыми звеньями БЦО. Поэтому высшей целью статускоррекции должна быть ликвидация обратимой патоэнергодина- мии, определяющей отличительную особенность тяжелого сепсиса — торпидную недостаточность биоустойчивости. Отличительной особенностью торпидной бионеустойчивосги служит торпидная нозоиндуцированная артериальная гипотензия, при которой достижение минимального перфузионного давления оказывается труднодостижимым. Стандартное применение ин- фузионного обеспечения чревато объемной перегрузкой сердца и манифестацией РДСВ, проявляющегося ещё при сепсисе
средней тяжести. Использование вазопрессоров неизбежно уве- 6 личит постнагрузку на левый желудочек сердца и усугубит миокардиальную недостаточность. Использование инотропной поддержки миокарда постоянно сопровождается увеличением энергопотребности сердца, рост которой невозможно удовлетворить, прежде всего, из-за торпидности низкого коронарного перфузи- онного давления к применению всех мер воздействия на него.
- Сократительная функция сердца устойчиво поддерживается благодаря тесному сопряжению процесса сокращения с энергетическим обменом. Скорость расхода энергии прямо связана со скоростью синтеза АТФ. Для поддержания насосной функции сердца, в миокарде человека ежесуточно генерируется около 36 кг АТФ (Taegtmeyer Н., 1994). Из митохондрий АТФ поступает в цитоплазму и преобразуется в креатинфосфат (КФ). Его молекулы являются оптимальными для транспорта к структурам, которые потребляют энергию. Здесь КФ снова преобразуется в АТФ (Downey J.M., 1997). Именно АТФ и КФ представляют собой непосредственно используемые энергетические запасы кардиомиоцита. В соответствии с современными представлениями энергия кардиомиоцита расходуется на:
° процессы сокращения в миофибриллах, где, под влиянием повышенной концентрации ионов Са образуются актомиозино- вые связи и происходит сокращение;
° работу Са-насоса в саркоплазматическом ретикулуме. Эта структура обладает способностью выделять ионы Са, активирующие миофибриллы и поглощать их обратно против концентрационного градиента, на что требуется энергия АТФ. Поэтому работа Са-насоса является энергозависимым процессом (Новиков B.C., Шанин В.Ю., 2000);
о работу мембранного натрий-калиевого насоса. Он транспортирует ионы натрия наружу, а ионы калия - внутрь клетки
6 против концентрационного градиента, что также требует энергетических затрат (Sato Т., 1993);
о обеспечение функционирования специальных калиевых каналов, которые, присоединяя молекулу АТФ, закрываются, прекращая выход ионов калия из этих каналов; о осуществление синтетических процессов.
В энергетике сердца выделяют три фазы (Галенко-Ярошевский П.А, Гацура В.В., 2000).
Фаза образования энергии включает высвобождение ионизированного кислорода прежде всего из окисляемых углеводов, в минимальной степени—жирных кислот и аминокислот в основном цикле Кребса и его окисление до воды при участии цепи катализаторов транспорта электронов.
Фаза кумуляции и транспорта энергии связана с её депонированием в форме энергии АТФ, образованием КФ и переносом макроэрги- ческой фосфатной связи на аденозивдифосфат (АДФ) миофибрилл.
Фаза использования энергии обусловлена трансформацией энергии, образуемой при дефосфорилировании АТФ, в сокращение актомиозина и работу миофибрилл.
Фазы образования и кумуляции энергии протекают в митохондриях. Фаза утилизации (сопряжения и сокращения) реализуется в ретикулуме и миофибриллах. Молекулярные механизмы, лежащие в основе сокращения, являются результатом строго детерминированного взаимодействия конрактильных мышечных белков актина и миозина, образующих соответственно тонкие и толстые нити миофибрилл, и регуляторных белков — тропомиозина и тропонина. В мышцах регуляторные белки связаны с актином. Акцептором Са является тропонин. При связывании Са тропони- ном конформационные изменения тропомиозина устраняют сте- рическую блокаду акгиновых центров и, при взаимодействии актина с миозином образуются актинмиозиновые мостики, тянущая сила которых определяет сокращение мышц (Frohlich E.D., 1985).
- Кардиальный фрагмент статускоррекции предс- 6 тавлен в табл. 6.7.
Таблица 6.8
Торпнаная коронарная гипоперфузия
| Причины | Коррекция |
| Несоответствие энергозатрат | Обеспечение НОК |
| Объемная перегрузка, | Малообъемная, |
| перманентный РДСВ | нормокарбонатемическая, инвертированная по фазам ИВЛ |
| Миокардиальная недостаточность | Обеспечиваемая НОК минимизация инотропной поддержки (амринон, добутрекс), ЭОдля оксигенации венозной крови и ликвидации гипоксической вазоконстрикции |
| Тахисистолия | Устранение коронарной гипоперфузии (диастолическое АД=70-80 мм рт. ст.), нормокалийгистия, кордарон (150 мг/20 мин, затем 25-50 мг/20 мин) |
При длительной и тяжелой гипоксии миокарда происходит переход метаболизма на анаэробный путь с увеличением утилизации различных субстратов и прекращение синтетических процессов, о чем свидетельствует интенсификация перекисного окисления липидов (Шамсиев Ф.С. и соавт., 2001). Ранний переход от окислительного метаболизма к анаэробной продукции энергии обеспечивается активацией фосфорилазы и увеличением транспорта глюкозы в ишемизированные клетки миокарда. Анаэробный гликолиз, при котором используются запасы гликогена, может предоставлять некоторое количество АТФ в тот пул, который используется клеткой (\bgt А., 1996). Однако, при активации гликолиза, вследствие накопления недоокисленных продуктов образуется лактат и повышается концентрация ионов водорода. В аэробных условиях продукты метаболизма обычно используются в митохондриях, однако, при выключении функции этих клеточных органелл в условиях ишемии, происходит
6 накопление недоокисленных продуктов. Таким образом, происходит сдвиг pH клетки в кислую сторону.
Развитие жесткого внутриклеточного ацидоза (pH lt; 6,6), который отмечается при ишемии миокарда, вызывает высвобождение «миокардиальных» катехоламинов (Бережанская С.Б., Лукьянова Е.А., 2002), способствующее на фоне гипоксии возникновению так называемого пероксидного стресса (Н2О2, стимуляция ПОЛ). Эго ещё больше усугубляет энергетическую недостаточность миокарда. Усиление анаэробного гликолиза, которое можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на восполнение энергозатрат в условиях гипоксии, является неэффективным механизмом, поскольку дает очень малый выход энергии — из одной молекулы глюкозы образуется только 2 молекулы АТФ (Ленинджер А, 1985).
Поскольку Ог является акцептором электронов на конечном этапе элекгронтранспортной цепи, снижение содержания Ог в митохондриях ниже «критического давления О2» (~ 1 — 2 мм рпг. ст.) приводит к снижению скорости всего процесса. В результате этого начинает накапливаться АДФ, поскольку он больше не превращается в АТФ. Восстановленный НАДФ перестаёт реокисляться и отношение НАД/НАДФ начинает снижаться (Райвио К.О., 1984). Накопление НАД-Н, лактата и протонов приводит к ингибированию ферментов гликолиза и к нарушению энергообеспечения процессов поддержания гомеостаза в ишемизированных кардиомио- цитах. К концу 60-й минуты ишемии гликолиз тормозится полностью, содержание адениновых нуклеотидов при этом снижается на 69%, а АТФ — на 94%. Снижение внутриклеточного pH ниже 6,6 блокирует транспорт и использование АТФ, продуцируемого в цикле Эмбдена — Мейергофа, в результате торможения активности цитоплазматических изоформ креатинфосфокиназы.
Гликолитической энергопродукции принадлежит важная роль в обеспечении поддержания основных процессов гомеос-
таза в миокардиоците, которая обеспечивает функционирова- 6 ние кальциевого насоса ретикулума, транспорт макроэргов к контрактильным белкам за счет активации цитоплазматической креатинфосфокиназы, подготовку аминокислот для включения в цикл Кребса, поддержание физиологической продолжительности потенциала действия миокардиальной клетки. Дефицит АТФ существенно повышает опасность развития фибрилляции желудочков, что получило подтверждение в условиях эксперимента: назначение глюкозы и поддержание гликолитической продукции АТФ нормализует стабильность потенциала действия (Нот М., 1999). С гликолитической продукцией АТФ сопряжен синтез КФ в цитоплазме. Для удовлетворения потребностей метаболизма в условиях недостаточного снабжения тканей кислородом начинается цепь биохимических и физиологических изменений, цель которых — обеспечить оптимальное функционирование и, по возможности — восстановление организма на первоначальном уровне по окончании периода кислородной недостаточности (Лукьянова Л.Л., 2000).
Важнейшую роль играет выживаемость эндокарда (ИВЭ), индекс которой должен соответствовать 1,2 — 1,4. В обеспечении таких значений ИВЭ большое значение имеют препараты, используемые в терапии ИБС.
- Микроциркуляторный фрагмент статускоррекции
включает следующие фармакологические средства.
Нитропрепараты. Применение нитратов для коррекции мик- рососудистой ишемии недостаточно эффективно, а в некоторых случаях может даже усугубить проявления последней. Это обусловлено тем, что нитропрепараты:
оне вызывают дилатации сосудов диаметром менее 300 мкм; оне влияют на реологические свойства крови, а при наличии синдрома гипервязкости вызванная нитратами венодилатация
6 может приводить к увеличению артерио-венулярного шунтирования и усугублять ишемию;
«длительное применение нитратов подавляет, при развитии синдрома толерантности, по механизму обратной связи синтез N0 эндотелием, нарушает функциональное состояние эндотелия, может вызвать увеличение агрегации тромбоцитов, не значимое для крупных сосудов, но достаточное для нарушения кровотока в капиллярах;
оизбыточное накопление N0, в условиях сопровождающего микрососудистую ишемию внутрисосудистого воспаления, может потенцировать дальнейшее развитие воспалительной реакции, активацию свободнорадикального окисления и приводить к дальнейшему ухудшению кровотока в микрососудах.
Всё сказанное, безусловно, не исключает применение нитропрепаратов, однако требует тщательного контроля ЭКГ, а по возможности — уровня агрегационной активности тромбоцитов, функционального состояния эндотелия и показателей воспаления с целью выявления признаков синдрома толерантности и предпосылок к усугублению выраженности микрососудистой ишемии.
b-адреноблокаторы без вазодилатирующего эффекта не влияют на кровоток в микрососудах у пациентов с относительно сохранным состоянием микроциркуляции. В случае нарушения микроциркуляции эти препараты могут усугублять проявления микрососудистой ишемии, что связано с их отрицательным инотропным эффектом, обусловливающим ухудшение перфузии тканей на уровне микрососудов. Кроме того, -адренобло- каторы, за исключением отдельных представителей этого класса (карведилола, небиволола), практически не влияют ни на один из патогенетических механизмов микрососудистой ишемии (функциональное состояние эндотелия и форменных элементов крови, реология крови) и не могут быть использованы для её устранения.
Антагонисты кальция более перспективны в плане влияния 6 на микрососудистую ишемию, чем -адреноблокаторы. Во-первых, они обладают вазодилатирующим эффектом, распространяющимся на уровень микрососудов. Во-вторых, препараты этой группы уменьшают функциональную активность форменных элементов крови и улучшают функциональное состояние эндотелия микрососудов. В то же время антагонисты кальция не оказывают влияния на вязкость крови, в том числе на деформируемость эритроцитов.
Ингибиторы АПФ всё чаще применяют в качестве эндотели- опротекторов. Они обладают способностью стимулировать высвобождение эндотелиального N0, а также антитромбоцитарной и противовоспалительной активностью. При отсутствии синдрома гипервязкости эти средства достаточно эффективны для коррекции микрососудистой ишемии.
Антиагоеганты. Учитывая важную роль активации внутрисо- судистого тромбообразования в блокаде микроциркуляции, применение этих препаратов обязательно у всех пациентов с АС, в том числе у лиц с микрососудистой ишемией. Однако ан- тиагреганты являются лишь одним из препаратов для лечения микроциркуляторной ишемии и способны устранять только отдельные её компоненты, связанные с активацией внутрисосу- дистого тромбообразования. Наиболее эффективным для купирования внутрисосудистой ишемии является дипиридамол — препарат, обладающий наряду с антиагрегантным, ещё и эндо- телиопротекторным эффектом.
Как свидетельствуют приведенные данные, ни один из применяемых препаратов не обладает достаточным спектром действия для коррекции всех типов микрососудистой ишемии. Наиболее эффективной у больных АС является комбинация препаратов с антиагрегантным и эндотелиопротекторным свойствами. Однако даже эта комбинация не способна справиться с
6 ишемией, ведущим механизмом которой является эритроцитар- но-капиллярный блок.
Восстановление микроциркуляции (участвовал Д.В. Егоров). Для повышения эффективности статускоррекции необходимо своевременно ликвидировать нарушения микроциркуляции, характер и лабораторно-диагностические критерии которых представлены в таблице 6.9.
Таблица 6.9
Лабораторные критерии нарушений микроциркуляции
|
Показатели |
Гомеостаз микроциркуляции |
Нарушения микроциркуляции |
||||
|
Латент ные |
Геморео- логичес- кая недостаточность |
Синдром гиперкоагуляции |
Бло! МИКрОЦИ] |
ада жуляции |
||
|
Обрати мая |
Резис тентная |
|||||
|
Гематокрит, л/л |
0,33-0,35 |
N,lt;0,44 |
N,gt;0,44 |
N,gt;0,35 |
N,gt;0,35 |
lt;0,33 |
|
Фибриноген, г/л |
2-3 |
3,1-4 |
4,1-6 |
6,1-8 |
gt;8 |
lt;2 |
|
АТ-Ш, % |
90-100 |
80-89 |
60-79 |
40-59 |
20-39 |
lt;30илиgt;22 |
|
Тромбоциты, X 109/л |
180-320 |
N |
150-320 |
100-179 |
30-99 |
lt;30 |
|
Агрегация тромбоцитов АДФ, с |
13-21 |
11-12 |
9-10 |
5-8 |
5 |
gt;21 |
|
ПТИ, % |
80-100 |
N |
N |
N,gt;100 |
N,gt;100 |
lt;80 |
Помимо антиагрегантов и антикоагулянтов, применяемых соответственно при гемореологической недостаточности и синдроме гиперкоагуляции, используются методики, способные активно произвести деблокирование микроциркуляторного русла и деплазмирование интерстициального пространства. Принципиально их можно разделить на 2-е группы:
- Эфферентные:
а) активный интерстицийдренирущий плазмаферез (АИДП);
б) дренирование микроциркуляции (ДМЦ).
- Афферентные: 6
а) афферентная тромболитическая терапия (ATT);
б) трансфузия криоплазмы, активированной гепарином (ТКпАГ);
в) трансфузия криоплазмы, активированной гепарином с ан- тиферментной защитой.
Целью применения АИДП является осуществление ретроградного перехода интерстициального межклеточного транссудата во внутрисосудистый сектор. В основу метода положен запуск древнейшего механизма адаптации к кровопотере — ретроградный переход части интерстициального транссудата во внутрисосудистый сектор. При правильном выполнении данной методики увеличивается скорость эндолимфатического дренирования.
Вероятнее всего, что при проведении гемодилюции изначально межсекторальный переход осуществится из неповрежденного интерстиция, а затем уже из интерстициального пространства зоны ишемии и зоны повреждения, которые имбибированы плазмой, насыщены миокардиодепрессивными, ишемическими, некротическими и другими патологическими субстратами.
ДМ11 позволяет исключить важный патогенетический механизм — уменьшение емкости кровеносных сосудов (вазокон- стрикцию). Это достигается тем, что скорость забора крови на этапе гемодилюции соотносят с интенсивностью ретроградного перехода интерстициальной жидкости во внутрисосудистый сектор. Другое важное условие дренирования микроциркуляции
- наличие напряженного объема крови, что позволяет работать сердцу в самом энергосберегающем режиме благодаря оптимизации венозного возврата крови из тканевого русла.
Практически АИДП и ДМЦ проводятся в 3 этапа:
гемодилюция Ю эксфузия Ю возврат аутоэритроцитов.
6 Гемодилюция и забор крови осуществляются с соблюдением
асептических условий. Для выполнения ДМЦ принципиально важно поддерживать центральное венозное давление на уровне, который обеспечивает напряженный объем крови.
После забора крови флаконы с кровью центрифугируют в течение 20 мин со скоростью — 2000 об/мин при температуре 15°С. Производят отделение эритроцитарной массы от плазмы.
О происходящем деплазмировании интерстициального пространства свидетельствует повышение концентрации общего белка в крови, хотя трансфузия белковых препаратов не проводится. После АИДП и ДМЦ отмечено снижение летальности. Скорость забора крови составляет 20—30 мл/ми, а объём удаленной плазмы — 500—800 мл.
Афферентная тромболитическая терапия проводится при блокаде магистрального кровотока.
Трансфузия криоплазмы, активированной гепарином. В кри- оплазме АТ-РРР содержится как минимум в 2 раза больше, чем в плазме, которая не подвергалась криообработке. АТ-РРР является основным ингибитором тромбина, Ф-Ха и Ф-XIa. Он также инактивирует Ф-XIa и Ф-XIIa. АТ-РРР нейтрализует тромбин и другие сериновые прогеазы посредством ковалентного связывания. Скорость нейтрализации сериновых протеаз АТ-РРР в отсутствие гепарина невелика и существенно увеличивается в его присутствии — в 100000 раз. Вместе с тем АТ-РРР является также ингибитором плазмина и калликреина, т.е. он ингибирует и фиб- ринолиз, осуществляя контроль одновременно над свертывающей и противосвертывающей системой. На практике трансфузия криоплазмы, активированной гепарином осуществляется следующим образом. В размороженную криоплазму добавляют гепарин из расчета 10 ед. на 1 мл криоплазмы. Данный раствор инкубируют при температуре 38°С в течении 40 мин. и производят его трансфузию болюсно (для минимальной потери АТ-РРР).
Трансфузия криоплазмы, активированной гепарином с анти- 6 ферментной зашитой выполняется с целью увеличения содержания АТ-РРР, предотвращения протеолитической деструкции ткани, вызванной чрезмерной ферментной нагрузкой. На практике трансфузия криоплазмы, активированной гепарином с ан- тиферментной защитой осуществляется следующим образом.
В размороженную криоплазму добавляют гепарин из расчета 10 ед. на 1 мл криоплазмы. Данный раствор инкубируют при температуре 38°С в течении 40 мин. и добавляют антипротеазы
- апротинин или контрикал до 30—50 тыс. АТЕ либо 200 тыс.
КИЕ тразилола или гордокса и болюсно производят трансфузию (для минимальной потери АТ-РРР).
Хотя каждый метод в отдельности и доказал свою эффективность при дренировании микроциркуляции, а тромболитичес- кая терапия стала даже "золотым" стандартом, лучше использовать новый подход, включающий все 3 методики дренирования. Сначала, когда имеет место блокада микроциркуляторного русла, стандартом интенсивной терапии должна стать афферентная тромболитическая терапия. После деблокирования микроциркуляции для деплазмирования интерстиция нужно применить эфферентный интерстицийдренирующий плазмаферез.
С целью увеличения в крови уровня АТ-РРР, а значит и достижения физиологического контроля над свертывающей системой крови, нужно производить трансфузию криоплазмы, активированной гепарином.