Более четырех семейств вирусов и 1/4 новых случаев рака в мире ассоциированы с развитием злокачественных опухолей у человека. Частота встречаемости опухолей, связанных с вирусами, на разных континентах неодинакова, как неодинакова она у взрослых и детей. Большинство онкогенных вирусов имеет клеточный тропизм и свой жизненный цикл, знание которых имеет важное значение для понимания механизмов канцерогенеза.
Характеристика основных семейств онкогенных вирусов
Человеческий вирус Т-клеточной лейкемии (HTLV-1) является ретровирусом. Для HTLV-1 характерны две особенности жизненного цикла:

• инфицирование Т-лимфоцитов, находящихся в покое, и побуждение их к пролиферации. Последующие дериваты вырастают из выжившей инфицированной популяции;
• HTLV-1 кодирует почти весь комплекс жизненного цикла клетки, воздействуя как положительно, так и отрицательно на определенные гены. Вирусные гены, с одной стороны, вызывают действие интерлейкина-2, фактора роста Т-клеток, а с другой — рецептора, который его связывает. Похоже, что индукция этих клеточных генов направлена на выживаемость инфицированных Т-лимфоцитов.

Схематично жизненный цикл HTLV-1 можно представить следующим образом:

Инфицированная клетка часто выживает.
Человеческие папилломавирусы (HPV). Выделено около 50 их образцов, из них четыре типа (16,18,31 и 45) причинно ассоциированы с раком гениталий (шейки матки, вульвы, яичников), полости рта, гортани. HPV преимущественно инфицирует эпителиальные клетки базального слоя, приводя к образованию латентных вирусных генов
(называемых также ранними вирусными генами), копирующих вирусную ДНК в манере с выживанием клетки хозяина. Некоторые из этих генов могут удерживать от гибели человеческие кератиноциты в культуре и трансформировать клеточные линии, изменяя их качество до пролиферирующего состояния. Далее резидент HPV может давать начало позднему гену, способствовать увеличению ДНК вирусов, приводя клетку хозяина к потере дифференцировки, а себя — к лизису. Не случайно при распространенных формах рака шейки матки вирус обнаружить не удается.
Вирус гепатита В (гепаднавирус, HBV) оказался наиболее сложным для изучения, поскольку инфицирует гепатоциты. Однако после отработки экспериментальных моделей гепатоцеллюлярного рака на утках и водяных курочках удалось проследить внутриклеточные связи инфицированных клеток. Установлено, что HBV кодируется лишь один ген, который в дальнейшем влияет на копирование как HBV- генов, так и клеточных генов. Это в определенной мере объясняет увеличение частоты рака печени лишь при сочетании HBV с другими агентами, так как для перехода клетки из стадии промоции в стадию прогрессии необходимо два онкогена.
Герпес-вирус (вирус Эпштейна—Барра (EBV) и др.) инфицирует как В-лимфоциты, так и эпителиальные клетки. Наиболее изучен механизм развития опухолевых заболеваний, связанных с инфицированием В-лимфоцитов. Вирус EBV кодирует гены, которые сохраняют инфицированные В-лимфоциты и вирусные плазмиды в пролиферирующих клетках хозяина. Эти вирусные гены проявляются во время латентной фазы жизненного цикла вируса. Только иногда имеет место литическая фаза вируса, при которой сохраняется жизнеспособность клетки, имеющей потенциал для развития злокачественной опухоли. Вирус EBV передается со слюной и слизью орально («болезнь поцелуя»), при половых контактах и родах. EBV причинно связан с лимфомой Беркитта у детей и назофарингеальным раком у взрослых.
Первичная инфекция у маленьких детей обычно асимптомна и ассоциируется с инфекционным мононуклеозом. Подростки с лимфомой Беркитта нередко инфицируются EBV за 1—4 года до развития опухоли. Взрослые, у которых назофарингеальная карцинома развивается в 40—50-летнем возрасте, инфицируются EBV в детстве.
Имеются данные о связи вируса простого человеческого герпеса 2-го типа (HSV-2) и рака шейки матки.
Вирусный вклад в канцерогенез. Онкогенных человеческих вирусов в целом недостаточно для развития рака. У многих людей клетки могут быть инфицированными десятилетия, однако лишь у некоторых (до 1%) развивается опухоль.
Так, инфекция HTLV-1 эндемична в районах Японии. Вирус, очевидно, передается от матери к ребенку, но после инфицирования Т-клеточная лейкемия проявляется не сразу, а лишь спустя 20—30 лет.
HBV также легко передается от родителей к ребенку. В 90% случаев дети, инфицированные в неонатальном периоде, остаются постоянно инфицированными всю жизнь. Хроническая инфекция предрасполагает к гепатиту, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. Последняя, в частности, распространена на западе Центральной Африки, на Тайване и в Китае. Считают, что HBV — самый частый из известных факторов риска этого рака у человека. Ежегодно в мире с Н BV ассоциируется 0,5—1 млн новых случаев гепатоцеллюлярного рака.
Большинство папилломавирусов, связанных с раком матки, вульвы и полового члена у человека (HBV-16, HBV-18, HBV-31), передается половым путем. Видимо, этим обусловлена зависимость частоты указанных форм рака у лиц, имеющих много половых партнеров.
Около 300 тыс. случаев рака шейки матки ежегодно ассоциируются с этим вирусом. Латентный период после инфицирования до развития рака составляет 1—3 десятилетия. Папилломавирусы широко распространены среди населения во всем мире, но часто остаются нераспознанными.
Помимо вирусной инфекции, развитие рака ассоциируется с другими агентами окружающей среды. Так, в Центральной Африке и Новой Гвинее распространена хроническая эпидемическая малярия, при которой могут подавляться функции Т-лимфоцитов. Считают, что Т-клеточная иммуносупрессия поддерживает необычную В-клеточную лимфопролиферацию, вызванную EBV, давая редкие туморогенные варианты популяции делящихся клеток.
Таким образом, в отличие от химических канцерогенов, которые изменяют предшествующую клеточную информацию, вирусы вводят новую. Отличительным признаком опухолей, ассоциированных с вирусами, является то, что опухолевые клетки (все или часть их) содержат вирусный геном.
Похоже, что экспрессия вирусных генов (HTVL-1, HPV-16, HPV- 18 и EBV) в большинстве случаев может длительно сохранять клеточный тип, с которым они ассоциированы как канцерогены. Считают, что для перехода клетки из стадии промоции в стадию прогрессии необходимо 2 онкогена, один из которых должен быть ядерным.
Продленная пролиферация позволяет аккумулировать в популяциях клеток мутации, из которых могут возникать туморогенные варианты, аналогично фазе промоции химического канцерогенеза. Пролиферативная активность, как известно, зависит от массы таких клеток. Чем меньше масса, тем ниже митотическая активность, и наоборот; когда же преодолевается порог Хейдена, наступает беспрерывное и бесконтрольное деление.
Развитие теории о канцерогенезе
Приобретение новых знаний о вирусном канцерогенезе и достижения молекулярной биологии, связанные с получением энзимов и интерферонов, открывают реальные перспективы эффективной профилактики опухолевых заболеваний. Это направление обусловлено длительным латентным периодом существования клеток, инфицированных онкогенными вирусами, и нередкой необходимостью симбиоза с другими факторами. Устранение одного из этих факторов резко снижает частоту опухолей у человека. В частности, применение вакцины (например, Cervarix) против наиболее часто встречаемых штаммов HPV (16 и 18 типов) позволяет эффективно подавлять репликацию этих вирусов и защитить женщину от развития рака шейки матки.