Важное открытие в области химического канцерогенеза сделано Джеймсом и Элизабет Миллер. Установлено, что большинство канцерогенов часто претерпевают в организме метаболические превращения (в две стадии и более) до производных, которые способны действовать ковалентно с ДНК, РНК и протеином клетки.
На первом этапе канцерогены под воздействием эндоплазматических ферментов систем, обладающих защитной функцией (с участием каталазы, пероксидаз, цитохром-Р450 и др.), подвергаются окислению, фосфорилированию и другим процессам в зависимости от структуры агентов. На втором этапе метаболизма окисленные дериваты могут образовывать глюкорониды, сульфаты или продукты меркаптуриновой кислоты, которые легко выводятся из организма.
Уровень защитных энзимов в первичных тканях в результате ксе- нобиотического метаболизма может снижаться, хотя в печени и других органах при первичной экспозиции возможно его повышение. При повторных воздействиях в тканях-мишенях в случаях экспансивного метаболизма могут происходить единичные повреждения ковалентных макромолекул протеина, РНК или ДНК.
Особенности начальной стадии канцерогенеза (инициации) связаны с повреждением ДНК и необратимой мутацией либо врожденными генетическими изменениями в тех или иных критических генах клетки-мишени. Идентификация потенциальных генов- мишеней стала основной целью ученых в последнее десятилетие. Первый ключ к разгадке природы рака был получен благодаря слиянию двух областей исследований: высокоонкогенных ретровирусов и химического канцерогенеза.
Оказалось, что ретровирусы, вызывающие быстрое развитие опухоли, являются носителями мутантных копий нормальных клеточных генов. Эти гены, внесенные ретровирусами и необходимые для клонирования опухолевых клеток, были названы онкогенами, а неактивные аналоги нормальных клеток — протоонкогенами. Идентифицировано более 20 таких онкоген-протоонкогенных пар, играющих критическую роль в регуляции клеточного ответа на внешние сигналы. Семейства онкогенов включают кодированные полипеп- тидные факторы роста, их рецепторы и энзимы, которые модифицируют активность протеинов путем фосфорилирования и копирования других клеточных генов.
Таким образом, протоонкогены являются первыми мишенями инициации химического канцерогенеза. Локализация, латентный период и характер генетических изменений зависят в дальнейшем от химического состава канцерогена.