Уже упоминалось о факторах, инактивирующих и расщепляющих активные компоненты комплемента. Эти факторы играют важную роль в предотвращении повреждающего действия комплемента на собственные клетки организма, разрушая активные компоненты на клеточной мембране и в растворимой фазе. Компоненты комплемента, фиксированные на бактериальных клетках, расщепляются факторами рассматриваемой группы медленнее представленных в свободной форме.
При запуске классического пути активации комплемента действуют Cl-ингибитор (C1inh). C1inh относят к семейству антитрипсиновых протеаз (серпинов). Он специфически связывает C1r и C1s, блокируя их активность в отношении молекулы С4 и отщепляя их от комплекса C1qrs. Известен наследственный дефект C1inh, называемый по главному клиническому проявлению ангионевротический отек. Причина такого отека, иногда представляющего угрозу жизни, состоит в чрезмерной активации калликреина (для которого C1inh служит ингибитором) и образовании вследствие этого избыточных количеств кининов.
Большинство регуляторных факторов участвуют в контроле центрального звена активации комплемента, связанного с формированием и функционированием СЗ-конвертаз. Фактор I относят к нейтральным сериновым протеазам. Он обладает сродством к фрагментам C4b и C3b. Для проявления своей активности фактору I необходимо наличие кофакторов: сывороточных белков — фактора H и C4Bp (C4 binding protein), а также мембранных белков — СЗ-рецептора CR1 (Complement receptor 1) и кофакторного белка MCP (Membrane cofactor protein). C4Bp связывает сывороточный белок C4b. Затем C4b расщепляется фактором I. Факторы H, CR1 и MCP связывают C3b (как в растворимой фазе, так и на мембране) и облегчают взаимодействие с ним фактора I. Представленный почти на всех ядросодержащих клетках фактор
DAF (Decay-activating factor, CD55) — мембранный ингибитор С3-конвертаз C4bC2b и C3bBb. DAF вызывает их распад и связывает фрагменты C3b или C4b. Факторы H и MCP отвечают преимущественно за контроль альтернативного, а C4Bp и DAF — классического пути активации комплемента.
На этапе литической атаки регулирующую роль выполняют витронектин, протектин и белок С8Вр (C8-binding protein). Адгезивный белок витронектин (S-протеин) связывается с комплексом C5bС6C7, препятствуя его взаимодействию с мембраной, и блокирует полимеризацию C9. C8Bp препятствует связыванию фактора С9 с С8, взаимодействуя с участком молекулы С8, к которому обладает сродством молекула С9.