Достаточно условно все исследования в иммунологии (как, впрочем, и в других областях знаний) делятся на две большие группы. Первая из них связана с решением общих иммунологических проблем, изучением клеточных и молекулярных механизмов работы иммунной системы, разработкой основных принципов функционирования данной системы, построением обобщенной концепции иммунитета. Вторая группа включает изучение частных проблем иммунологии. Исследования этой группы ориентированы на практичесую медицину, разработку способов прямого приложения иммунологических знаний к задачам клиники, лечения как самого нарушенного иммунитета, так и тех заболеваний, в развитии которых принимают участие иммунные механизмы. Конечно, подобная градация по группам в определенной степени условна, так как всегда практика стимулирует теорию, а теория ищет практическое приложение. Тем не менее, разделение иммунологических проблем на теоретические и практические удобно, по крайней мере с формальной точки зрения. Примеров единения теории и практики в иммунологии достаточно много. Вот два из них.
Немецкий иммунолог Г. Келер и англичанин Ц. Мильштейн задались целью получить прямые доказательства повышенной му- табельности генов, контролирующих специфичность антител. Для решения этой чисто теоретической задачи им необходимо было иметь клон долгоживущих клеток, продуцирующих антитела одной, узкой специфичности. Такие клоны были получены, и продукт этих клонов — моноклональные антитела, стали доступны в неограниченном количестве для исследования (гл. 2). Сравнительное структурное изучение “ранних” и “поздних” антител, продуцируемых клоном, позволяло получить ответ на основной вопрос: подвержены ли повышенной мутабельности гены, контролирующие синтез иммуноглобулинов? Понятно, что решение этой проблемы носит сугубо теоретический, фундаментальный характер. В то же время возможность неограниченного получения моноклональных антител оказала неоценимую услугу практической медицине. Во-первых, меченые моноклональные антитела стали использовать с диагностической целью. Например, моноклональные антитела, специфичные к опухолевым антигенам, применяют для определения метастазов у больных со злокачественными новообразованиями. Во-вторых, ведутся практические исследования по использованию моноклональных антител в качестве вектора, доставляющего токсические соединения в злокачественно трансформированные или вирусинфицированные клетки.
Если исследования Г. Келера и Ц. Милынтейна шли от теории к практике, то работы английского иммунолога П. Медавара имели обратное направление — от практической необходимости к теоретическому обобщению. В период второй мировой войны П. Медавар работал в клинике ожоговых поражений и неоднократно наблюдал отторжение кожных лоскутов, пересаживаемых от здорового донора на пораженные участки ожоговых больных. Он задался целью разобраться в причинах такого отторжения. Простое практическое наблюдение стимулировало постановку опытов на лабораторных животных, которые показали в результате иммунологическую природу реакции отторжения (см. гл. 14). Ход дальнейших рассуждений по природе конфликта привел его к открытию индуцируемой иммунологической толерантности — специфической ареактивности иммунной системы (см. гл. 12).
Параллельно исследованиям П. Медавара проблемой толерантности занимался другой выдающийся иммунолог — М. Вернет. Выдвинув концепцию, по которой иммунитет есть реакция организма, дифференцирующая все “свое” от всего “чужого”, он утверждал, что состояние толерантности к “своему” формируется в раннем онтогенезе. Не вдаваясь в подробности всего хода исследований проблемы толерантности, следует лишь подчеркнуть, что, по современным представлениям, естественная толерантность к “своему” и индуцируемая искусственно толерантность к “чужому” — суть явления одного порядка, включащие в работу сходные механизмы. Определяющим звеном в реализации этих механизмов является тимус, способный проводить отрицательную селекцию антигенепецифических лимфоцитов, т.е. исключать из работы клоны, способные взаимодействовать с собственными антигенами или толерогенами (см. гл. 7). Этот последний пример ясно показывает, как чисто практическая необходимость стимулировала целый каскад фундаментальных исследований [, вскрывших одну из принципиальных сторон работы иммунной системы.
Проблема иммунологической специфичности была и остается одной из ведущих проблем иммунологии. Она касается не столько понимания собственно реакции взаимодействия антигена с антителом, сколько расшифровки механизмов онтогенетического становления специфичности антител (иммуноглобулинов) и клонов Т-клеток. Решение проблемы подразумевает ответ на вопрос: почему В- и Т- клоны лимфоцитов реагируют на чужеродные антигенные пептиды и не реагируют на собственные, отличающиеся от чужеродных эпитопов подчас всего одной аминокислотой?
Однако прежде чем ответить на этот главный вопрос, иммунологам необходимо было знать в деталях структурные основы организации иммунной системы, ее молекулярные и морфологические особенности. Структурно-молекулярным основам специфичности посвящены первые три главы учебника. В главе 1 рассказано о многообразии форм антигенов, о природе антигенности и им- муногенносги. Одна из наиболее характерных особенностей антигенного материала состоит в том, что запуск иммунного ответа осуществляется целой антигенной молекулой или клеткой (бактерии, грибки, чужеродные соматические клетки), но сам ответ в виде синтеза иммуноглобулинов или активации Т-клеточных клонов направлен только на отдельные части антигена — эпитопы.
Антитела — основные участники зашиты организма от бактериальных инфекций — были обнаружены на заре становления иммунологии. Однако долгое время ничего не было известно об их организации и характере взаимодействия с антигеном. Только к середине 50-х годов создались условия для широкого изучения их молекулярных свойств. В настоящее время известны не только особенности строения различных классов иммуноглобулинов, локализации участков, способных взаимодействовать с антигеном, но выяснены, что крайне важно, генетические основы удивительно широкого многообразия антител (гл. 2).
Если иммуноглобулины распознают антигенную детерминанту непосредственно, без участия каких-либо дополнительных структур, то Т-клеточный антигенраспознающий рецептор (ТКР) взаимодействует с комплексом антигенный пептидгмолекулы I или II классов МНС того организма, в котором развивается иммунный ответ. Этот своеобразный механизм распознавания “измененного своего”, т.е. распознавания собственных молекул МНС, ком- плексированных с чужеродным пептидом, был открыт в самом конце 70-х годов и наиболее активно разрабатывался в 80-е годы (гл. 3).
Обнаружение в середине 60-х годов клеточного взаимодействия при развитии иммунного ответа вскрыло большую группу молекулярных факторов, регулирующих иммуногенез. Эти эндогенные иммунорегуляторы получили обшее название — цитокины. В настоящее время известно более 30 таких цитокинов. Для некоторых из них, имеющих наибольшее значение в клинике, получены генноинженерные аналоги (гл. 4).
Особое место в молекулярной иммунологии занимает большая группа структурно близких белков, которые в той или иной степени участвуют в иммунном реагировании. Это группа гомологичных белков объединена в единое суперсемейство иммуноглобулинов. Сам по себе факт наличия у высших позвоночных животных, включая человека, такого суперсемейства крайне интересен. Во-первых, он указывает на удивительную сложность, многофак- ториальность работы иммунной системы и, во-вторых, говорит о филогенетическом единстве молекулярных участников процесса. Задача иммунологов — попытаться определить возможные филогенетические связи в суперсемействе и установить его эволюционное происхождение.
Иммунная система, как и любая другая система организма, помимо арсенала эффекгорных и регуляторных молекул имеет свои собственные клетки, ткани и органы (гл. 6). Центральной фигурой системы является лимфоцит. Неслучайно М. Вернет в свое время дал ему название — иммуноцит. Эволюционно он возник специально для осуществления надзора за генетической целостностью организма (гл. 20), а понятия “лимфоидный” и “иммунный” — суть синонимы, определяющие одну и ту же систему организма.
В начале 60-х годов начались планомерные исследования тимуса как органа, оказывающего особое влияние на становление и проявление иммунной защиты и в первую очередь клеточных форм иммунного реагирования. В результате этих исследований иммунологи пришли к заключению о существовании в пределах иммунной системы двух относительно самостоятельных Т- и В-систем иммунитета (гл. 7,8). Говоря о существовании в организме тех или иных систем, необходимо определить их органные, тканевые, клеточные и молекулярные составляющие. В отношении Т- и В-систем эти критерии полностью выдержаны.
Т-система иммунитета включает тимус (центральный орган иммунитета), различные субпопуляции Т-клеток (Т-киллеры/Т- супрессоры, Т-хелперы/Т-клетки воспаления), антигенраспозна- ющий комплекс как основной специфический компоненет системы и, наконец, группу Т-клеточных цитокинов, которые выступают в качестве регуляторов как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Особое место занимает, конечно, тимус как место становления специфических клонов Т-клеток, прошедших положительную и отрицательную селекцию в органе (гл.7).
В-система иммунитета, осуществляющая гуморальный иммунный ответ, представлена костным мозгом (основным местом дифференцировки В-клеток), В-клетками разной степени зрелости и способности к продукции различных изотипов иммуноглобулинов, антителами (иммуноглобулинами) и поверхностными анти генраспознающими рецепторами (slg) (гл.8).
Становление Т- и В-систем иммунитета в доантшенный этап развития создает защитный потенциал к возможной в будущем встрече организма с тем или иным чужеродным антигеном. Проникающие в течение жизни индивидуума в организм антигены (вирусы, бактерии, грибки и др.) провоцируют запуск второго, постантигенного этапа развития систем. Этот этап включает: распознавание антигена клоноспецифическими Т- и В-клетками, усиление миграции лимфоцитов, взаимодействие иммунокомпетент- ных клеток, созревание наивных Т- и В-клеток до функционально активных клеточных форм, усиление продукции цитокинов, активацию системы комплемента, нейтрализацию и разрушение антигена, формирование Т- и В-клеток памяти (гл. 9).
Уже отмечалось, что деление проблем иммунологии на общие и частные — достаточно условный прием. Он необходим лишь для систематизации фактического материала, упорядочения наших знаний. Иммуногенетика представляет пример такой условности. С одной стороны, этот раздел иммунологии самым тесным образом связан с решением вопросов генетической детерминации силы иммунного ответа, генетики трансплантационных антигенов, изучением механизмов презентации антигена и его распознавания, т.е. с наиболее общими проблемами работы иммунной системы. С другой стороны, именно иммуногенетика призвана решать практические задачи в трансплантологии и вакцинации (гл. 10).
Если все-таки приводить пример наиболее общего, отвлеченного от задач практики направления в иммунологии, то это, конечно, — проблема эволюции иммунитета. Неслучайно именно данное направление в иммунологии самым тесным образом связано с общей биологией. Основные вопросы, решаемые в рамках проблемы эволюции иммунитета, связаны с выяснением причин и филогенетического уровня возникновения способности к специфическому иммунному распознаванию, эволюции лимфоидного клеточного комплекса, этапов исторического становления различных форм иммунной реактивности. При этом наиболее важный вопрос эволюционной иммунологии связан с оценкой роли специфического иммунитета в эволюции многоклеточных животных как одного из факторов, обеспечивших прогресс в мире животных по линии увеличения абсолютного количества соматических клеток особей одного вида (гл. 20).