В главе 3 представлена упрощенная генетическая карта МНС мышей и человека (см. рис. 3.5). Гены комплекса делятся на три класса. У мышей гены I класса контролируют гомологичные а- полипептиды, которые эволюционно произошли, очевидно, от предкового гена в результате тандемной дубликации с последующей транслокацией по длине хромосомы. В комплексе с низкомолекулярным белком р2-микроглобулином, который контролируется геном вне МНС, образуются поверхностно экспрессируемые молекулы I класса: Н-2К, H-2D, H-2L (рис. 10.5). В литературе в зависимости от контекста или склонности автора используется либо буквенное обозначение фенотипипического продукта (Н-2К, Н- 2D, H-2L), либо выражение “молекулы 1 класса МНС”.
Тяжелая a-цепь представляет собой гликопротеин с мол. массой около 45 кД, состоящий из трех доменов (а1,а2,аЗ), которые расположены на внешней стороне клеточной мембраны, трансмембранного и хвостового, погруженного в цитоплазму участков. Микроглобулин р2 связан нековалектно с основной цепью и выполняет, очевидно, транспортную роль в процессе выхода молекулы на мембрану. Молекулы класса I относятся к наиболее вариабельным белкам. Эта вариабельность от одной аллельной формы
Рис. 10.4. Законы трансплантации.
Показаны направления трансплантации кожных лоскутов у различных инб- редных гомозиготных линий (а/а или Ъ/b) их гибридов — Ft(axb) и F2gt; полученных от скрещивания родителей Р^а/а), P^b/b) и гибридов.
1 — трансплантация внутри одной инбредной линии всегда успешна; 2 — трансплантация между разными инбредными линиями не имеет успеха; 3 — трансплантаты родительских линий Pi или Р2 приживаются у гибрида первого поколения (Pi*P2)Fi; 4 — трансплантаты гибридов второго поколения Fz и последующих поколений приживаются у гибридов первого поколения Fi; 5 — трансплантаты родительских линий Р| и Р2 приживаются у одних особей F2. но отторгаются у других (подробнее см. текст)
Рис. 10.5. Выход на клеточную поверхность белков, контролируемых генами комплекса Н-2 у мышей.
Гены I класса К и D ответственны за синтез пептида с мол. массой около 45 кД. В цитоплазме клетки они нсковалентно связываются с микро глобулином и в
таком комплексном виде экспрессируются на клеточной поверхности, У мышей эти молекулы I класса обозначаются как Н-2К и H-2D, Гены Н класса контролируют белки А^Ао. и ЕрЕо, общее название которых — молекулы II класса МНС, или 1а- антигены. Связь мономеров при сборке белка нсковалентна и специфична, т.е. обмен между мономерами разных белков не происходит
к другой касается в основном замен аминокислотных остатков в N-концевой части молекулы и, как теперь понятно, осуществляет конформационное разнообразие участков, взаимодействующих с антигенными пептидами на антигенпрезентирующих клетках (см. рис. 3.9). При достаточно широкой вариабельности N-концевой части молекулы С-концевая часть относительно константна. Именно за счет этой части наблюдается высокая степень гомологии между молекулами I класса разных линий. Она составляет около 80-90%. Гомология между молекулами I класса разных видов также очень высокая: 70-80%.
Гены II класса АрАа и ЕрЕа контролируют соответствующие гетеродимерные белки А и Е, которые у мышей имеют общее на
звание “la-анти гены”, или “молекулы II класса МНС”. Молекулярная масса a-цепи равна приблизительно 35 кД, что несколько выше молекулярной массы b-цепи, составляющей 28 кД. Полиморфизм a-цепей ограничен. В то же время b-цепи обладают выраженным полиморфизмом и определяют в основном различия между аллельными формами антигенов II класса.
К генам II класса относятся также парные гены LMP1:LMP2 и ТАР1:ТАР2, контролирующие синтез соответствующих низкомолекулярных белков. Их функция состоит в протеолитической подготовке и транспорте антигенных фрагментов к встрече с молекулами 1 класса в эндоплазматическом ретикулуме (см. рис. 3.9). Знаменательно, что как основные белки (молекулы I и II клас-
Таблица 10.3
Фенотипические продукты, контролируемые различными классами генов (локусов) МНС у мышей
сов), так и вспомогательные (LMP и ТАР), контролируются генами, которые локализованы в едином комплексе.
Третий класс генов кодирует молекулы Ss и Sip. Они представляют собой высокомолекулярные соединения, состоящие из трех субъединиц с мол. массами 100, 75 и 35 кД. Функционально эти белки являются компонентами комплемента. Этот же класс генов контролирует синтез цитокинов ФНО-а и ФНО-р, принимающих участие в регуляции иммунного ответа.
Представленные здесь пятнадцать генов, контролирующих самостоятельные белковые молекулы, лишь часть из того набора генов, которые входят в состав МНС. Изучение геномной ДНК показало, что комплекс занимает значительный участок хромосомы и влючает до 4х106 пар оснований или около 50 генов. Сам по себе этот факт показывает, что несмотря на значительные успехи в изучении генетической организации комплекса, многое остается еще не познанным.
Тяжелая a-цепь представляет собой гликопротеин с мол. массой около 45 кД, состоящий из трех доменов (а1,а2,аЗ), которые расположены на внешней стороне клеточной мембраны, трансмембранного и хвостового, погруженного в цитоплазму участков. Микроглобулин р2 связан нековалектно с основной цепью и выполняет, очевидно, транспортную роль в процессе выхода молекулы на мембрану. Молекулы класса I относятся к наиболее вариабельным белкам. Эта вариабельность от одной аллельной формы
Рис. 10.4. Законы трансплантации.
Показаны направления трансплантации кожных лоскутов у различных инб- редных гомозиготных линий (а/а или Ъ/b) их гибридов — Ft(axb) и F2gt; полученных от скрещивания родителей Р^а/а), P^b/b) и гибридов.
1 — трансплантация внутри одной инбредной линии всегда успешна; 2 — трансплантация между разными инбредными линиями не имеет успеха; 3 — трансплантаты родительских линий Pi или Р2 приживаются у гибрида первого поколения (Pi*P2)Fi; 4 — трансплантаты гибридов второго поколения Fz и последующих поколений приживаются у гибридов первого поколения Fi; 5 — трансплантаты родительских линий Р| и Р2 приживаются у одних особей F2. но отторгаются у других (подробнее см. текст)
Рис. 10.5. Выход на клеточную поверхность белков, контролируемых генами комплекса Н-2 у мышей.
Гены I класса К и D ответственны за синтез пептида с мол. массой около 45 кД. В цитоплазме клетки они нсковалентно связываются с микро глобулином и в
таком комплексном виде экспрессируются на клеточной поверхности, У мышей эти молекулы I класса обозначаются как Н-2К и H-2D, Гены Н класса контролируют белки А^Ао. и ЕрЕо, общее название которых — молекулы II класса МНС, или 1а- антигены. Связь мономеров при сборке белка нсковалентна и специфична, т.е. обмен между мономерами разных белков не происходит
к другой касается в основном замен аминокислотных остатков в N-концевой части молекулы и, как теперь понятно, осуществляет конформационное разнообразие участков, взаимодействующих с антигенными пептидами на антигенпрезентирующих клетках (см. рис. 3.9). При достаточно широкой вариабельности N-концевой части молекулы С-концевая часть относительно константна. Именно за счет этой части наблюдается высокая степень гомологии между молекулами I класса разных линий. Она составляет около 80-90%. Гомология между молекулами I класса разных видов также очень высокая: 70-80%.
Гены II класса АрАа и ЕрЕа контролируют соответствующие гетеродимерные белки А и Е, которые у мышей имеют общее на
звание “la-анти гены”, или “молекулы II класса МНС”. Молекулярная масса a-цепи равна приблизительно 35 кД, что несколько выше молекулярной массы b-цепи, составляющей 28 кД. Полиморфизм a-цепей ограничен. В то же время b-цепи обладают выраженным полиморфизмом и определяют в основном различия между аллельными формами антигенов II класса.
К генам II класса относятся также парные гены LMP1:LMP2 и ТАР1:ТАР2, контролирующие синтез соответствующих низкомолекулярных белков. Их функция состоит в протеолитической подготовке и транспорте антигенных фрагментов к встрече с молекулами 1 класса в эндоплазматическом ретикулуме (см. рис. 3.9). Знаменательно, что как основные белки (молекулы I и II клас-
Таблица 10.3
Фенотипические продукты, контролируемые различными классами генов (локусов) МНС у мышей
|
Класс |
Гены (локусы) |
Обозначение фенотипических продуктов |
Функциональная активность |
|
Класс I |
Н-2К |
Н-2К |
презентация чужеродного антигена в |
|
|
H-2D |
H-2D |
иммуногенной форме для распозна- |
|
|
H-2L |
H-2L |
вания цитотоксическими CD8 Т- клетками; инициация трансплантационного иммунитета |
|
Класс П |
А^Аа, ЕрЕа |
Ара, Ер« (1а-антигены) |
презентация чужеродного антигена в иммуногенной форме для распознавания хелперными CD4 Т-клетками и CD4 Т-клетками воспаления; инициация трансплантационного иммунитета |
|
|
LMP1, LMP2 |
LMP-1, LMP-2 |
внутриклеточный транспорт анти- |
|
|
TAPI, ТАР2 |
ТАР-1, ТАР-2 |
генных пептидов во внутреннее пространство эндоплазматического ретикулума |
|
Класс Ш |
Ss |
С4 — компонент системы комплемента |
участие в классическом пути активации комплемента |
|
|
Sip |
исключительный белок самцов |
функциональная связь с половыми гормонами |
|
|
TNF-а |
TNF-o |
цитокин — регулятор иммунного ОТ- |
|
|
(ФНО-а) |
(ФНО-а) |
вега, участие в локальном воспалении, активации эндотелия; цитотоксичен для некоторых видов опухолей |
|
|
TNF-p |
TNF-p |
цитокин — регулятор иммунного |
|
|
(ФНО-jJ) |
(ФНО-р) |
ответа; участие в лизисе клеток- мишеней цитотоксическими Т-лим- фоцитами, локальном воспалении, активации эндотелия |
сов), так и вспомогательные (LMP и ТАР), контролируются генами, которые локализованы в едином комплексе.
Третий класс генов кодирует молекулы Ss и Sip. Они представляют собой высокомолекулярные соединения, состоящие из трех субъединиц с мол. массами 100, 75 и 35 кД. Функционально эти белки являются компонентами комплемента. Этот же класс генов контролирует синтез цитокинов ФНО-а и ФНО-р, принимающих участие в регуляции иммунного ответа.
Представленные здесь пятнадцать генов, контролирующих самостоятельные белковые молекулы, лишь часть из того набора генов, которые входят в состав МНС. Изучение геномной ДНК показало, что комплекс занимает значительный участок хромосомы и влючает до 4х106 пар оснований или около 50 генов. Сам по себе этот факт показывает, что несмотря на значительные успехи в изучении генетической организации комплекса, многое остается еще не познанным.