А.              По Джйлберту и Лайта (1965), популяция — группа клеток одного или нескольких типов, которая может быть охарактеризована в понятиях пространства и времени. Такое расширительное понимание термина может быть отнесено к любому клеточному сообществу — от суммы всех клеток организма на протяжении всей жизни человека, начиная от зиготы до, скажем, клеток жёлтого тела яичника в лютеиновой фазе овариально-менструального цикла. Другими словами, для выделения конкретных клеточных популяций необходим дифференцирующий критерий. Термин клеточная популяция применяют по крайней мере в двух значениях — в расширительном понимании и по отношению к леблоновским популяциям.
¦ Возможны и иные подходы. Леблон (1964) рассматривает всего два критерия: наличие или отсутствие митозов внутри популяции и продолжительность жизни клеток-потомков в сопоставлении с продолжительностью жизни хозяина популяции. По трём параметрам (поступление клеток в популяцию, размножение внутри популяции и выход из популяции) можно представить несколько типов клеточных популяций, часть из которых имеет реальные прототипы: популяция стволовых клеток (клетки в популяцию не входят, делятся внутри и выходят из популяции [например, популяция стволовых кроветворных клеток]), делящаяся транзитная (клетки входят в популяцию, размножаются внутри популяции и выходят из неё [например, популяция клеток шиповатого слоя эпидермиса]). Это почти аналог классификации клеточных популяций по Леблону (II Г), но более значимый практически.

1. Леблоновские популяции (II Г).
2. Клеточная популяция как однородная группа клеток. В гистологической практике рассматривают следующие сообщества клеток:

а.              Клеточный тип (II Б)
б.              Дифферон (II В)
в.              Клон (II Д)
Б. Клеточный тип. Эта концепция включает понятие клеточные фенотипы, а также пластичность и границы нормы клеточного типа. В этой связи важно выяснить, какие именно факторы регуляции оперируют с клеточным типом (в частности, влияют на свойство пластичности).

1. Примеры. На первый взгляд, понятие клеточный тип очевидно. Ясно, что эритроциты, кардиомиоциты, нейроны и макрофаги относятся к разным типам клеток. Можно сказать, что клетки одинаковой морфофизиологической характеристики относятся к одному клеточному типу. Значит ли это, что все кардиомиоциты составляют один клеточный тип? Из приведённого определения ответ не очевиден. Тот же вопрос уместен по отношению к другим названным клеткам. Получается, что приведённое определение верно лишь в первом приближении и явно недостаточно (например, неясно, почему одинакова морфология и функции клеток одного типа?). Кроме того, в медицине всё чаще применяют понятие маркёр клеточного типа (в т.ч. в онкологии [например, маркёры лейкозов, рака предстательной и молочной желёз]) — отсюда также следует необходимость жёсткой дефиниции понятия клеточный тип.

а.              Кардиомиоциты. Среди кардиомиоцитов выделяют клетки рабочие (сократительные), проводящие (например, в пучке Гйса), эндокринные (секреция атриопептина). Это разные типы клеток среди кардиомиоцитов или разные фенотипы?
б.              Нейроны. Все ли нервные клетки (например, мозжечка) относятся к одному клеточному типу или это разные фенотипы?
в.              Макрофаги. К ним относят клетки фон Купффера печени, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, фагоцитирующие клетки кожи, гистиоциты соединительной ткани и др.
г.              Эритроциты. В изотоническом растворе эти безъядерные клетки (нормоциты) имеют форму двояковогнутого диска с гладкой поверхностью и диаметром gt;7 мкм. Однако, при тяжёлом циррозе печени и гемолитических анемиях в крови появляются клетки с многочисленными мелкими отростками — шпороклеточные эритроциты, при железодефицитных анемиях — микроциты (мелкие эритроциты диаметром lt;7 мкм), при наследственном сфероцитозе и Rh-ноль синдроме — стоматоциты (имеющие центрально расположенное просветление в виде стомы, щели) и т.д. Известно более десятка эритроцитов различной формы (см. статью эритроциты патологические в главе 18). Тот же вопрос: это разные клеточные типы или разные фенотипы? Разные варианты формы эритроцитов позволяют также наметить границы нормы клеточного типа и возможные факторы регуляции его фенотипов.

1. Влияния среды

(а)              Железодефицитная анемия — общее название гипохромной микроцитар- ной анемии. Причины таких анемий: недостаток железа в пище или его потеря в результате хронического кровотечения. При такой анемии нарушается синтез содержащего железо гемоглобина (Hb) и развивается анемия с характерными изменениями окраски и размеров эритроцитов. Налицо влияние факторов эпигенетического характера. Разумеется, здесь нет речи о другом клеточном типе.
(б)              Гемоглобин — дыхательный белок эритроцитов; в его состав входят гем (около 3,8%) и глобины (96,2%); транспортирует кислород (в виде окси- гемоглобина — HbO2) от лёгких к тканям, где кислород легко освобождается и HbO2 восстанавливается до Hb; имеется пять типов нормального Hb: эмбриональные Hb (Hb Qower-I [Гоуэр], Hb Gower-2), фетальный (HbF) и два типа дефинитивных Hb взрослого человека (HbA, HbA2). Hb — тетрамер, состоящий из двух а-глобиновых цепей, содержащих 141 амино-
еепёТ оГ й ё T noaoT ё, ё аабб oai' аё аёТ аё| I а абба а бёТ а (б, 6, 5, а ёёё Q, пТ поТ у- й ёо ёд              146 al ём ёёпёТ of йо T пбабёТ a              (Hb Gower-1              ni аабаээб Ti 2 N,- ё а-баТ ё).

1. HbA              ё IlJA- lt;-gt; HbF. О адбТ пёТ              а -наёТ аает,              I 6Т аээаа[э й аа а баа|ёмйб

бпёТ аёуб, IT 61 аёйГ й ё Hb — IlJA (алВ/ ёёё ал; T бё! абм 97,5%) ё Ill (oAAS, ёёё аА; T бё! абм 2,5%); пТ аабааш ёа HbF (Hb i ё! аа. [ал/]) — ] af аа 0,5%. Убё Hb — a nT T бааопбаёё n IT 61 аёйГ й! T аббёаёйГ й I аааёа! ёа! ёёпёТ 6Т аа (60,,) f a 6aaf ё( а — аааёааа i i aani анёаа[э б ni aaaaif ёа i 6aaf ёд! а ёёпёТ 6Т аТ I . I бё T T ай J а а а бй (б.а. T бё Oi af йо af ёё 60Л) набад 10-20 af аё 6 -наёТ ааёа I ai уаопу gananoaaf i йё nT пбаа Hb убёобТ бёбТ а: бааёёнёааабпу аТ ёу HbF,              ё! а\з й аа аТ ёйо аа пбТ апбаТ              ё ёёпёТ 6Т аб.              I бё аТ дабай ai ёё i a 6aaf ё( б
I бё!              a6i T набад ба ааа 10-20 ai аё              nT T of T о af ёу              6agf й б Hb а ё5Т аё ai nnoai аа-
ёёаа|э опу. Сamp;ёТ ё ааа! бёа! й ё пё| бад аёТ аё| i a i ббаазааб oi i anoi убаёйпбаТ (Т Ti ём T нааёам T а аёёуГ ёу ai аз I ёб б аш 6Т a), ноТ abaf ёбй f T 51 й T бёд- i аё? а ёёаоГ hi T а бёТ а аТ noaoT hi T 0 ёбТ ёё.

2. \ f 6Т aaf абёнапёёа ёд! ai ai ёу. Aii о? aaf ада наёТ ааёа 'i T пёааТ аабаёй! I yen'i 6аппё6о|э опу пёаао|э й ёа Hb: 5af f ёё yl абё! f аёй! й ё — f U9 —gt; у! абё! f аёСм йа Hb —gt; о аоаёСм йё (HbF) ё TT пёа ST эеааГ ёу ааа оёТ а ааб ё| ёбёа1 й б Hb. NoT ai й a T T пёааТ аабаёй! Cl а аТ g6anof Cl a T аба! 6Т аба! - I ёбТ aai ёу пё| бада ё! а|э б ё аббаёа па! аёпбаа ni' абёб ён! Cl б аёу ёёабТ -hi Cl б бёТТа ТТёёТаТбёаТа (Г аТ бё! аб, 1ёТдёш I ёТ ёабаа ё пбйёабм ё I й 0 бй).
3. Egl ai af ёу T бё аТ eagf уб ё T ббааёаТ ёуб. I аёаТ ёаа убёёа T 5Т уаёа-

1. ёу ёд1 af j I Cl б (а б.+, ааб аёб| Cl б) б T 61 Hb: бааёёна! ёа nT аабэеш ёу аёёёТ дёёёбТ aaf n a Hb T бё naoa6f TI аёаааба; ёабаТ ёпёаа! T аёТ аё! T бё T ббааёа! ёё 6aa6f Cil аадТ I ; I aoaal T аёТ аё! T бё T ббааёа! ёуб af ёёё| TI , aaf дТ ёТ I .

• аэёёТ дёёёбТ aaf f й ё Hb — Hb, паудаао ёё г\-гё\з ёТ до. I T 61 аёй! T — T af а ёд набйб^б ббааэёё Hb (АД АД Да, Ал), al апба T f ё пТ поааёу[э6 I af аа 4% T ай аа НЬёбТ аё, пТ аабааш ёабааёёна! T Тбёпабаб! TI аёаааба T 6Т T T ббёТ f аёй- f T пТ аабааш ё[э гё\з ёТ дй a T ёад! а ЙТ аё.
• ёабаТ а1ёй1 T аэТ аё| (I ClNI ). I Cf а ё? 6Т 6ТI I              ; да!              ай              j              T              ёёгаф              оаэабТ аа,

T ёТ 6Т ё T a5af T п-нёё ёёпёТ 5Т аа.

• I aoaal T аэТ аё| (MetHb). Hb, пТ аабетй ёё Fe ail а а ббл бааёа! of T ё б T 61 а,

б.а. T 6Т аоё6оба1 no T 61 абёё T а!ёй1 T аэТ аё| а апёаапбаёа T ёёпёа! ёу f T 61 аёй- f T а Fe" аТ Fe3*, f a T a6af T пёб i ,.

2. f апёааоа! й а ёд:1 af af ёу

1. NoT I абТ бёбй. IT              T of T о af ё|э ё I апёаапбаа! I й1              дааТ ёааа! ёу! T бё ёдаапб-

f TI aaf абё+апё? I              ааб аета (а ай 0 ai бёааа^ f f й б              пёб+ауб — f апёаапбаа! f й ё
по абТ бёа д ё Rh-f T ёй пё| абТ I ) ёТ f ёбаб| й ё аёёаёй I T это айдаабй ёд! af а- I ёу ! T 66T ёТ аёё ёёабТ ё IT Ti'баааёа ё|э, а убёб пёб-науб пёббабё|э T T баааёу|э б ёаё о af T бёТ.
(а)              I ооабёё эё\ аё\              T a. Egaanof й пТ of ё I ооабёё              аэТ аё\ T а. Ёаё ё а пёб+аа .пТ
пбТ I абТ бёба! ё [nl              .              Il А 1 а (2) (а)], ба+й fa ёа^бТа T бааёй? TI ёёабТ -hi TI бёТа
аёу ёаэеа! ё ! ооабёё; ёааеайё аёёаёй yefiT баппёббабпу ёаё 6 af T бёТ T af T а ёёабТ -н T а бёТ а — убёобТ ёги Cl ё ёёаб! н-f Cl ё              бёТ              .
(i) f GA, 1*141850] I T61 аёй(йё ail TаэТаё\ адбТпёйб              (а,Л5,              ёёё              а;5,),              Tбё!              абм
2,5% anaa Hb, ёдаапа TlfT ааапоаТ I ооабёё а-баТ ё ё T ёТ ёТ 20 I ооабёё 5-баТ ё. (ii) I ClN [*141900-0038] Af TI аёй( й ё Hb п gal af T ё ёёдё! a f а жбба! ё| T ао[э ёёпёТ об а 6-1 T T ёТ aaif ёё D-баТ ё, нбТ T T f ёетаб б of ёбёТ f аёй! й а аТ gl T я T пбё ё T ёапбён- f T пой убёобТ бёбТ а; б а I T дёа об T 61 ёбб|э опу пабТ T a6af T -ёёабТ -hi й а убёобТ бёбй. (iii) Г ОАлл [441800-0018] AfTl аёй(йё Hb (а,92*л1 "'?,*), 6 йбабТдёа б — Tiёёбёоа! ёу.

4. HbDpuiijsb [*141900-0065] Аномальный Hb (Ol2aP212101u^g'"), у гетерозигот — без симпто- мов, у гомозигот — умеренная гемолитическая анемия, повышенное сродство к кисло- роду; идентичен HbDus ^plii, HbDltorth ^ini, HbDportue,, HbD0licajo и Hb0ak
5. Hb Constant Spring Аномальный Hb с 31 дополнительной аминокислотой в составе a-цепи; примерно 20% лиц с HbH имеют этот дефект.
6. HbE [*141900-0071] Аномальный Hb (a}Ap2J6CI""gt;L),s)1 распространён в Юго-Восточной Азии, особенно в Таиланде; гетерозиготы имеют от 35 до 45% HbE, у гомозигот — умеренная гемолитическая анемия (от 90 до 100% HbE, остальное — HbF).

(vii) HbF [*142200] Фетальный Hb (a2*72F), основной Hb эритроцитов внутриутробного периода, после рождения содержание резко уменьшается (lt;0,5% у детей и взрослых); увеличено при некоторых гемоглобинопатиях, гипопластических и перници- озной анемиях, известно gt;50 мутаций у-цепи.
(viii) HbH [*142309] Гомотетрамер, образующийся при ингибировании синтеза а-цепи; транспорт кислорода неэффективен; развивается синдром, схожий с талассемией (у гетерозигот по двум генам а-талассемии).
(i х) HbI [*141800-0055] Аномальный Hb (Qjiw-Ymg1oPjA)i у гетерозигот по генам HbI и a-талассемии — талассемйческий синдром с 70% Hb I.

10. HbJcapelown [*141800-0063] Аномальный Hb (а.292Аг*-*lt;3|"Р2А)1 у гетерозигот — полици- темйя из-за высокого сродства Hb к кислороду.
11. Hb Kansas [Канзас] [*141900-0145] Аномальный Hb с малым сродством к кислороду (а2АР2|02А5П"gt;'п,г), мутация найдена при семейном цианозе.
12. HbM [*142300 и др.] Группа аномальных Hb, у которых замещение одной аминокислоты способствует образованию метгемоглобина (хотя активность метгемогло- бинредуктазы нормальна), гетерозиготы имеют врождённую метгемоглобинемию, гомозиготы — летали.
13. Hb Rainier [*141900-0232] Аномальный Hb (a2Ap2l,5Tyl~gt;c,s), у гетерозигот — поли- цитемйя из-за высокого сродства Hb к кислороду.
14. HbS [*1419001 Серповидно-клеточный Hb; аномальный Hb, мутация в 6-м положении p-цепи ((X2aP25, a2AP260lu_,Val), у гетерозигот имеются серповидно-клеточные эритроциты (HbS от 20 до 45%, остальное — HbA, анемии нет), у гомозигот развивается серповидно-клеточная анемия (HbS — 75-100%, остальное — HbF или HbA2).
15. Hb Yakima [*141900-0301] Hba2AP295Asp"*Hl!, у гетерозигот — полицитемйя из-за высокого сродства Hb к кислороду.
16. Барта Hb [*142309] Гомотетрамер у4, встречающийся у раннего эмбриона и при a-талассемии, неэффективен как переносчик кислорода.
17. JIenopa Hb [Lepore] [*142000- и др.] Группа аномальных Hb: a-цепь нормальна, другие цепи имеют N-конец 6-цепи в сочетании с С-концом p-цепи. Основные типы: Hb lePoreBcon (идентичен Hb Leporewashjnjton, Hb Lepore и Hb Leporeeallimore кроме замен 587-^116, 522-р50 и 550-Р86 соответственно). У гетерозигот 10% Hb Lepore, нормальное содержание HbA2, умеренно повышенно — HbF (обычно — умеренная анемия, микроцитоз, гипохромия), у гомозигот — только Hb Lepore и HbF (тяжёлая анемия).

2. Фенотипы. Из приведённых выше примеров можно сделать следующие заключения.

а.              Клеточный тип — сумма фенотипов (наиболее яркий пример — сотни фенотипов эритроидного клеточного типа только по мутациям глобиновых генов [II Б I г (2) (б) (i)-(xvii)]).
б.              Аллель гена определяет фенотип в рамках клеточного типа [II Б I г (2) (б)].
в.              При жизни человека наблюдают онтогенетические фенотипы (например, для эрит- роидных клеток определяемые сменой разных Hb [II Б I г (I) (б) (2)]).

3. Пластичность и границы нормы. Эти свойства характерны как для клеточного типа

в целом, так и для его фенотипов. Примеры.
а.              Железодефицитные анемии [II Б I г (I) (а)].
б.              Адаптивный синтез [II Б I г (I) (б) (i)].
в.              Гликозилированный Hb [II Б I г (I) (б) (iii)].

4. Факторы регуляции

а.              Аллели гена (генетический фактор) [II Б I г (2) (б)].
б.              Факторы внешней среды [II Б I г (I) (а), (б) (iii)].
в.              Онтогенетические [II Б I г (I) (б) (2)].
г.              Гормональные. Хороший пример — изменения синтеза тяжёлой цепи р сердечного миозина в кардиомиоцитах под влиянием йодсодержащих тиреоидных гормонов. В результате изменяется спектр изоформ миозина, что позволяет миокарду обеспечивать сердечный выброс в условиях тахикардии, возникающей под влиянием Т, и T
¦5              4
д.              Адаптивные. Аналогичные изменения спектра изоформ сердечного миозина происходят при увеличении сосудистого периферического сопротивления (например, при гипертензии в большом круге кровообращения). Сюда же можно отнести пример с гликозилированным Hb \см. II Б I г (I) (б) (iii)].

5. Маркёры. Каждый клеточный тип и его фенотипы характеризуются экспрессией конкретных полипептидов, в большинстве случаев различных между разными клеточными типами. Идентификация специфических для них признаков — маркёров — позволяет определить наличие конкретного клеточного типа (или фенотипов клеточного типа). Это обстоятельство широко используют в медицине (в т.н. в онкологии) для диагностики разных заболеваний (маркёры хромосомные, иммунные, опухолевые, ферментные и т.д.).

а.              Хромосомные маркёры[‡]. Этот тип маркёров нашёл применение при диагностике опухолевого
роста в гематологической онкологии. Хромосомные транспозиции, делеции и инверсии (вызванные, как правило, онкогенами) характерны для разных форм лейкозов и лимфом (табл. 4-1).
Таблица 4-1. Некоторые хромосомные аномалии при лейкозах и лимфомах

Хромосомная аномалия		Возможный онкоген
Лейкозы
т(9;22) (q34;qlI)*	ХМЛ, ОМЛ	bcr, с-аЫ
т(8;21) (q22;q22)	ОМЛ (подтип М2)	?c-mos, ?с-тус
т( 15; 17) (q22;q 12)	ОМЛ (подтип М3)	RAR a, PML
т или дел( 11)(q23)	ОМЛ (подтипы М5, М4)	int-2
т(4;11) (q21;q23)	ОЛЛ	int-2
+ 12	ХЛЛ
+8, -7, -7q, -5q	ОМЛ, ХМЛ (вторичные изменения)
Лнмфомы
т( 14; 18) (q32;q21)	НМДЛ	bcl-2
т(8 или 2 или 22;14) (q32)	Лимфома Беркетта	с-тус
т(11;14) (q13;q32)	ХЛЛ, дгкл	bcl-1
т(7;14 или 11 или 9)	Т-клеточная лимфома	tel-1, tcl-2, lct-3

* Филадельфийская хромосома
Условные обозначения: т — транспозиция; инв — инверсия; дел — делеция; “+” — трисомия; — моносомия; q — длинное плечо; р — короткое плечо; ОМЛ — острый миелобластный лейкоз; ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз; ХМЛ — хронический миелобластный лейкоз; ХЛЛ — хронический лимфобластный лейкоз; НМДЛ — нодулярная малодифференцированная лимфома; ДГКЛ — диффузная гигантоклеточная лимфома
б.              Лейкозы. При диагностике лейкозов используют также определение различных CD-Ar. CD- маркёры приведены в главе I (табл. 1-4). Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфе- раза — ДНК-полимераза, обнаруживаемая в ядрах предшественников T- и В-клеток; появляется в ядре после коммитирования стволовой кроветворной клетки в направлении лимфоидных клеток; по мере созревания клеток фермент перемещается в цитоплазму и исчезает. Участвует в генерации разнообразия AT, осуществляя нематричный синтез ДНК между рекомбинирующими генами Ig. Маркёр при диагностике лейкозов.
в.              Опухоли. Для диагностики опухолей на практике применяют стандартные наборы тестирования опухолевых маркёров (табл. 4-2 и 4-3).

1. CA-125 — надёжный маркёр рака яичника.
2. CA 15-3 — опухолевый маркёр; его уровень в крови больных метастатическим раком молочной железы коррелирует с активностью заболевания.
3. Определение уровня специфического Ar простаты помогает обнаружить раковую опухоль предстательной железы.
4. При раке молочной железы (ген BRCA3, локус I lq23) наблюдается транслокация 11;22.
5. Клеточные онкогены (с-тус, c-ras, c-erb и др.), анти-онкогены (Rb, р16, р53 и др.), маркёры пролиферации (Ki-67, PCNA и др.), присутствующие в опухолевой ткани, позволяют прогнозировать течение болезни и/или ответ новообразования на проводимое лечение.

г.              HLA-маркёры. Экспрессия аллоантигенов главного комплекса гистосовместимости служит диагностическим тестом при ряде заболеваний (табл. 4-4).
д.              Аутоантитела при системной красной волчанке (СКВ). Наиболее типичными находками при СКВ считают аутоантитела.

1. Антинуклеарные AT (AHAT) определяют с помощью иммунофлюоресцентных методов у 90% больных с использованием линий эпителиальных клеток человека (например, клетки Нер-2). При внесении в тестируемую сыворотку компонентов ядер эпителиальных клеток, выделенных замораживанием-оттаиванием, AHAT больного взаимодействуют с ними, образуя флюоресцирующие иммунные комплексы.

Таблица 4-2. Маркёры, применяемые для выявления тканевой природы опухолей
(По: Терапия, М.: ГЭОТАР, 1996)

Маркёр	Локализация, тип клетки или опухоли
Иммуногистохимический
Кератины	Эпителиальный тип
Муцин	Аденокарцинома
Эстрогеновые и/или прогестероновые рецепторы	Молочная железа, эндометрий, яичник
Кислая фосфатаза	Предстательная железа
Тиреоглобулин	Щитовидная железа
Хромогранин	Нейроэндокринный тип
Белок S-100	Саркома, меланома
Виментин, десмин	Саркома
Общий лейкоцитарный Ar	Лимфома
Сывороточный
ХГТ	Герминогенные опухоли
АФП	Гепатомы, герминомы
Ar, специфичный для простаты	Предстательная железа
КЭАг	РакЖКТ
CA-125	Яичник
CA 15-3	Молочная железа

Условные обозначения: КЭАг — карциноэмбриональный Ar, ХГТ — хорионический гонадотропин, АФП — а-фетопротеин
Таблица 4-3. Иммуномаркёры опухолей (По: Терапия, М.: ГЭОТАР, 1996)
Ar: основные / дополняющие
Условные обозначения: AFP (a-fetoprotein) — АФП: CEA (carcino-embryonic antigen) — КЭАг, карциноэмбри- ональный Ar; HCG (human chorionic gonadotropin) — ХГТ; NSE (neuron-specific enolase) — нейроноспецифическая енолаза; PAP (prostatase acid phosphatase) — кислая фосфатаза предстательной железы; PSA (prostate-specific antigen) — специфический Ar предстательной железы; SCC (squamous cell carcinoma antigen) — Ar плоскоклеточной карциномы; TPA (tumor-derived polypeptide antigen) — полипептидный Ar опухолевого происхождения
(а)              AT к нативной ДНК — высокоспецифичный диагностический тест; положителен у 65% больных с активной формой СКВ и реже либо в меньших титрах у больных с неактивной формой СКВ.
(б)              AT к гистонам. У больных СКВ или с лекарственным волчаночноподобным синдромом можно выявить AT к белкам ДНК.
(в)              AT к малым ядерным рибонуклеопротеинам (РНП) — частая находка у больных СКВ.

1. AT к Ar Смита и AT к U1PHn. Ar Смита содержит ЦРНП-эпитоп и несколько других насыщенных уридином РНП (UPHII), поэтому у больных с AT к Ar Смита часто определяют и AT к UlPHn, но не наоборот. AT к Ar Смита высокоспецифичны для СКВ; AT к U1PHFI встречают при СКВ и смешанной болезни соединительной ткани.
2. AT к Ro-частицам определяют чаще с помощью преципитации, хотя больные с AT к Ro могут иметь АНАТ, выявляемые при использовании новых линий Нер-2 клеток. AT к Ro характерны для преимущественно кожной формы волчанки и фотосенсибилизации. В большинстве случаев АНАТ-отрицательная волчанка также ассоциирована с циркуляцией AT к Ro-частицам; кроме того, их считают маркёром синдрома Шёгрена.
3. У больных СКВ и синдромом Шёгрена могут также выявлять AT к La, другому малому ядерному РНП (почти всегда обнаруживают у больных с AT к Ro).

2. AT к мембранным и цитоплазматическим компонентам. При СКВ нередко определяют AT к транспортной РНК и рибосомальным нуклеопротеинам. Другие цитоплазматические AT взаимодействуют, очевидно, с фосфолипидами клеточных мембран и опосредуют цитотоксические реакции в некоторых органах и тканях (AT к обкладочным клеткам желудка, эпителиальным клеткам щитовидной железы и клеточным элементам крови), е. Ферментная диагностика применяется для диагностики ряда заболеваний (например, инфаркта миокарда).

Таблица 4-4. Сочетаемость HLA-Ar с заболеваниями (По: Педиатрия, М.: ГЭОТАР, 1996)

Заболевания	Наиболее тесно	Относительный
	ассоциированные Ar	риск
Ревматоидные
Анкилозирующий спондилит	В27	87,0
Синдром Рейтера	В27	37,0
Реактивный артрит (Yersinia, Salmonella,	В27	18,0
Neisseria gonorrhoeae)
Псориатический артрит	В27, Bw38	10,7; 9,1
Ювенильный ревматоидный артрит	В27, DRw8	4,5; 3,6
Синдром Ше'грена	Dw3	9,7
СКВ	DR3	5,8
Желудочно-кишечные
Глютенчувствительная энтеропатия	DR3	21,0
Хронический активный гепатит	DR3	6,8
Язвенный колит	В5	3,8
Г ематологические
Пернициозная анемия	DR5	5,4
Кожные
Герпетиформный дерматит	Dw3	15,4
Псориаз вульгарный	Cw6	4,8
Пузырчатка вульгарная	DR4, AlO	14,4; 5,9
Синдром Бехчета	B5	6,3
Эндокринные
Сахарный диабет I типа	DR4	6,4
	DR3	3,3
	DR2	0,2
'	BfFl	15,0
	B8	2,7
Гипертиреоидизм	Dw3	3,7
Недостаточность надпочечников	Dw3	10,5
Неврологические
Миастения	B8, DR3	2,7; 2,5
Рассеянный склероз	DR2	3,9
Маниакально-депрессивные состояния	Bwl6	2,3
Шизофрения	A28	2,3
Почечные
Мембранозный гломерулонефрит	DR3	12,0
Синдром Гудпаснера	DR2	15,9
Поликистозная болезнь почек	B5	2,6
IgA-нефропатия	DR4	4,0

1. Некроз миокарда сопровождается выходом из повреждённых кардиомиоцитов креатинфос-

фокиназы (КФК), аспартатаминотрансферазы (ACAT)1 лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и повышением их активности в сыворотке крови.

2. Максимальное повышение активности КФК в крови наблюдают через б часов после начала инфаркта, ACAT — через 12 часов, а ЛДГ — через 24 часа.
3. Активность этих ферментов может быть повышена и при ряде других заболеваний, но определение спектра изоферментов может с высокой степенью достоверности подтвердить наличие некроза в миокарде. Так, уровень МВ-изофермента КФК в крови повышается только при инфаркте миокарда, а характерное для него преобладание изофермента JIflri сохраняется иногда до двух недель.

6. Определение. Клетки с идентичным набором разрешённых к экспрессии генов (вне зависимости от того, транскрибируются ли эти гены) относятся к одному клеточному типу. Определение требует пояснений.

а.«разрешённых              к экспрессии генов[§]. Этот критерий определяется в терминах понятий детерминация и дифференцировка (см. главу 3 I А, Б).
б.              пене зависимости от того, транскрибируются ли эти гены*. Это условие определяет возможность существования разных фенотипов в рамках одного клеточного типа. Более того, разные фенотипы совершенно не обязательно имеют одинаковую морфофизиологическую характеристику.

7. Число клеточных типов. В организме человека насчитывают более 200 клеточных Типов.

В.              Дифферон (гистогенетический ряд) — совокупность клеточных форм, составляющих ту
или иную линию дифференцировки. В этом разделе (В I, 2) сначала приведена общая
характеристика дифферона, а затем (В 3) дана конкретизация дифферонов на примере
гемопоэзов. Подробнее о гемопоэзах см. главу 6.1 IV.

1. Состав. В диффероне последовательно различают: а — стволовые клетки, б — клетки- предшественницы, в — зрелые клетки, достигшие состояния окончательной (терминальной) дифференцировки.

а.              Стволовые клетки — самоподдерживающаяся популяция клеток, способных дифференцироваться в нескольких направлениях и формировать различные клеточные типы. Стволовые клетки обладают высокими пролиферативными потенциями, но, как правило, делятся редко.
б.              Клетки-предшественницы. По мере дифференцировки их пролиферативные потенции постепенно уменьшаются. Выделяют наиболее раннюю стадию клеток-предшес- твенниц — коммитированные, или полустволовые, клетки.
в.              Зрелые клетки. Ими заканчивается гистогенетический ряд. Способность к пролиферации полностью исчезает.

2. Характеристика

а.              Ограничение проспективных потенций. По мере дифференцировки происходит ограничение потенций клеток дифференцироваться в различных направлениях. Например, если клетка-предшественница может дифференцироваться в трёх направлениях, т.е. участвовать в образовании трёх клеточных типов, то её непосредственный потомок может дифференцироваться только в двух направлениях и т.д.
б.              Уровень дифференцировки. В диффероне уровень специализации клеток нарастает.
в.              Необратимость дифференцировки. В нормальных условиях переход от более дифференцированного состояния к менее дифференцированному невозможен, т.е. соблюдается принцип необратимости дифференцировки. Это свойство дифферона часто нарушается при новообразованиях (неоплазиях) — патологических разрастаниях клеток с нарушением контроля размножения и способности к построению тканевых и органных многоклеточных структур.

3. Гемопоэз*

а.              Пренатальный гемопоэз. Кроветворная ткань (ретикулярная строма очагов гемопоэза, а также эндотелий кровеносных сосудов) происходит из клеток мезенхимы эмбриона. Центральная фигура всех гематологических ростков — стволовая кроветворная клетка (СКК).

1. Желточный мешок содержит т.н. кровяные островки — наиболее ранние очаги эмбрионального кроветворения, начинающегося на 2-3 неделе внутриутробного развития.

После включения желточного мешка в кровоток плода CKK кровяных островков мигрируют в потенциальные очаги кроветворения.

2. Печень. На 5-6 неделе внутриутробного развития здесь появляются очаги кроветворения. Печень — основной орган гемопоэза до шестого месяца (в норме кроветворная функция печени заканчивается к второй неделе постнатального периода). Селезёнка, лимфатические узлы, вилочковая железа также выполняют кроветворную функцию во внутриутробном периоде.
3. Костный мозг. Здесь гемопоэз начинается с 4-5 месяцев плодного периода, а к шестому месяцу костный мозг становится основным органом кроветворения.

б.              Постнатальный гемопоэз. К рождению кроветворение происходит в большинстве костей, в особенности трубчатых. Постепенно кроветворная функция красного костного мозга в большинстве костей угасает, к 18 годам активное кроветворение происходит только в телах позвонков, рёбрах, грудине, костях черепа и таза.
в.              Гемопоэтический гомеостаз. Из CKK развиваются т.н. полустволовые клетки (например, колониеобразующая единица гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов, мегакариоцитов). Следующая генерация — унипотентные предшественники всех форменных элементов (эритроидный — для эритроцитов, миелоидные — для трёх типов зернистых лейкоцитов, фагоцитарные — для нейтрофильных лейкоцитов и моноцитов, тромбоцитарный — для мегакариоцитов, лимфоидные — для T- и В-лимфоцитов). На практике CKK1 полустволовые клетки и унипотентные предшественники именуют стволовыми клетками. Из унипотентных предшественников формируются все названные ростки. Каждый из ростков — обновляющаяся клеточная популяция, по определению, имеющая собственную стволовую клетку (унипо- тентный предшественник, функция — камбиальный резерв ростка), клетки-предшественники (бласты, функции — пролиферация и специфическая дифференцировка) и зрелые формы (циркуляция в крови и за пределами сосудистой системы (некоторые типы клеток], выполнение специфических функций). Важны и такие свойства обновляющихся клеточных популяций, как относительно короткий срок циркуляции в крови зрелых форм (120 дней для эритроцитов, 8-10 дней для тромбоцитов, 3 суток для моноцитов, 6-7 часов для нейтрофилов) и необходимость регуляции состава популяции (например, при помощи поэтинов [эрит- ропоэтин, тромбопоэтин], колониестимулирующих факторов [гранулоцитов, гранулоцитов и макрофагов1).
г.              Факторы гемопоэза. Для нормального кроветворения необходимо множество факторов и условий. Среди них:

1. СКК, полустволовые клетки, унипотентные предшественники,
2. стромальное микроокружение,
3. специфические факторы роста (например, поэтины, колониестимулирующие факторы),
4. вещества, обеспечивающие метаболические потребности (железо, витамин B12, фолиевая кислота, аминокислоты).

Г. Леблдновские клеточные популяции. На основании способности к клеточному обновлению (в т.ч. путём пролиферации) Леблдн (1964) выделил 4 категории клеточных популяций: эмбриональная, статическая, растущая и обновляющаяся. Следует помнить, что каждая из них неоднородна. Образующие популяцию клетки могут находиться на различных стадиях дифференцировки, фазах клеточного цикла, в различном функциональном состоянии.

1. Статическая популяция. Её составляет гомогенная группа клеток, не проявляющих митотической активности (например, нейроны).
2. Растущая популяция. В растущей популяции клетки делятся, митотическая активность постепенно затухает.
3. Обновляющаяся популяция. Обновляющаяся клеточная популяция характеризуется множественными митозами и быстрой гибелью клеток. При этом количество вновь образованных клеток слегка превышает клеточные потери (эпидермис, эпителий кишки,

клетки тканей внутренней среды). При неоплазиях клеточная продукция намного превосходит гибель клеток, что обеспечивает быстрый рост опухоли.
Д. Клеточный клон — группа клеток, происходящая от одной родоначальной клетки-предшественницы. Представление о клоне возникло в иммунологии. При попадании в организм Ar одна иммунокомпетентная клетка усиленно размножается, и образуется большое количество одинаковых клеток (клон), способных синтезировать AT к этому Ar. Согласно клональной теории развития, структуры зародыша формируются из ограниченного количества клонов. Наконец, опухоли также развиваются как клоны, происходящие от одной трансформированной клетки.