При формировании ткани и в ходе её функционирования важную роль играют процессы межклеточной коммуникации — узнавание и адгезия.
Узнавание — специфическое взаимодействие клетки с другой клеткой или внеклеточным матриксом. В результате узнавания неизбежно развиваются следующие процессы:

1. — прекращение миграции клеток,
2. — адгезия клеток,
3. — образование адгезионных и специализированных межклеточных контактов,
4. — формирование клеточных ансамблей (морфогенез),
5. — взаимодействие клеток между собой в ансамбле и с клетками других структур. Адгезия — одновременно и следствие процесса клеточного узнавания, и механизм его реализации — процесс взаимодействия специфических гликопротеинов соприкасающихся плазматических мембран распознавших друг друга клеточных партнёров (рис. 4-1) или специфических гликопротеинов плазматической мембраны и внеклеточного матрикса. Если специальные гликопротеины плазматических мембран взаимодействующих клеток образуют связи, то это и означает, что клетки узнали друг друга. Если специальные гликопротеины плазматических мембран узнавших друг друга клеток остаются в связанном состоянии, то это поддерживает слипание клеток — клеточную адгезию.


Рис. 4-1. Роль молекул адгезии клеток в межклеточной коммуникации. Взаимодействие трансмембранных молекул адгезии (кадгерины) обеспечивает узнавание клеточных партнёров и их прикрепление друг к другу (адгезию), что позволяет клеткам-партнёрам сформировать щелевые контакты, а также передавать сигналы от клетки к клетке не только при помощи диффундирующих молекул, но и путём взаимодействия встроенных в мембрану лигандов со своими рецепторами в мембране клетки- партнёра [из Gumbiner BM, 1993]

А.              Адгезия — способность клеток избирательно прикрепляться друг к другу или к компонентам внеклеточного матрикса. Клеточную адгезию реализуют специальные гликопротеины — молекулы адгезии. Прикрепление клеток к компонентам внеклеточного матрикса осуществляют точечные (фокальные) адгезионные контакты, а прикрепление клеток друг к другу — межклеточные контакты (см. IV).

1. Роль адгезии в межклеточной коммуникации. В ходе гистогенеза клеточная адгезия контролирует начало и конец миграции клеток и образование клеточных сообществ. Адгезия — необходимое условие поддержания тканевой структуры.

а.              Миграция клеток и адгезия

1. Конец адгезии -gt; начало миграции. Исчезновение молекул адгезии из плазматических мембран и разборка адгезионных контактов позволяют клеткам начать миграцию.

В эмбриогенезе клетки нервного гребня связаны при помощи трансмембранных гликопротеинов — молекул адгезии нервных клеток (N-CAM) и N-кадгерина. Момент исчезновения этих молекул адгезии совпадает с началом активного выселения клеток из нервного гребня.

2. Адресная миграция клеток. Узнавание мигрирующими клетками молекул адгезии на поверхности других клеток или во внеклеточном матриксе обеспечивает не случайную, а направленную миграцию клеток.
3. Конец миграции -gt; начало адгезии

Миграция части клеток нервного гребня заканчивается в зачатке ганглиев, где клетки оказываются связанными при помощи молекул адгезии нервных клеток (N-CAM) и дифференцируются в нейроны.
б.              Гистогенез и поддержание тканевой структуры

1. Формирование клеточных ансамблей. Для образования ткани необходимо, чтобы клетки объединились и были связаны между собой в клеточные ансамбли. Клеточная адгезия важна для образования клеточных сообществ практически всех типов тканей. Молекулы адгезии специфичны для каждого типа ткани. Так, Е-кадгерин связывает клетки эмбриональных тканей, Р-кадгерин — клетки плаценты и эпидермиса, N-CAM — клетки нервной системы и т.д.
2. Роль адгезии в межклеточной коммуникации. Адгезия позволяет клеточным партнёрам обмениваться информацией через сигнальные молекулы плазматических мембран и щелевые контакты.

(а)              Встроенные в плазмолемму сигнальные молекулы. Удержание в соприкосновении при помощи трансмембранных молекул адгезии взаимодействующих клеток позволяет другим мембранным молекулам связываться между собой для передачи межклеточных сигналов. Например, при взаимодействии адгезивно связанных отростков нейрона с шванновскими клетками специальный митоген, встроенный в мембрану нейрона, получает возможность связываться со своим рецептором в мембране шванновских клеток и стимулировать их пролиферацию.
(б)              Щелевые контакты возникают только после предварительной фиксации плазматических мембран соседних клеток при помощи молекул адгезии (рис. 4-1).

2. Молекулы адгезии. Различают две группы молекул адгезии: семейство кадгерина и надсемейство Ig.

а.              Кадгерины. Адгезия клеток гомофильного типа[**] с участием молекул из семейства кадгерина осуществляется в присутствии Ca2+. Кадгерины — трансмембранные гликопротеины нескольких типов.

1. Е-кадгерин экспрессируется на поверхности эпителиальных клеток в составе промежуточных межклеточных контактов и клеток концептуса до имплантации (увоморулин), а затем на более поздних стадиях развития (например, в клетках нейроэктодермы). Е-кадгерин уменьшает подвижность клеток опухолей эпителиальных тканей.
2. N-кадгерин присутствует в нейронах, скелетной и сердечной мышцах, клетках хрусталика. N-кадгерии участвует в процессе удлинения отростков нейрона.
3. В миогенезе скелетной мышцы на этапе формирования мышечных трубочек появляется М-кадгерин.
4. Р-кадгерин найден в кератиноцитах и клетках плаценты.

б.              Надсемейство иммуноглобулинов включает несколько форм молекул адгезии
нервных клеток — (N-САМ), молекулы адгезии LI, нейрофасцин и другие. Они экспрессируются преимущественно в нервной ткани.

3. Адгезионный контакт. Прикрепление клеток к молекулам адгезии внеклеточного матрикса реализуют точечные (фокальные) адгезионные контакты (рис. 4-2). Структура. Адгезионный контакт содержит винкулин, а-актинин, талин и другие белки. В образовании контакта участвуют также трансмембранные рецепторы — интегрины, объединяющие внеклеточные и внутриклеточные структуры. Характер распределения макромолекул адгезии во внеклеточном матриксе (фибронектин, витронектин) определяет место окончательной локализации клетки в формирующейся ткани.

1. а-Актинин. Молекула актин-связывающего белка а-актинина — гомодимер, состоит из двух одинаковых CE с Mr 97 кД, присутствует в области скоплений микрофи- ламентов и участвует в связывании актина с клеточной мембраной. В поперечнополосатой мышце локализуется в Z-дисках саркомера (см. главу 71Б 3 б (4)), а в ГМК — в плотных тельцах (см. главу 7 III Б 4), фиксируя актиновые нити.
2. Винкулин. Белок цитоскелета, связывает цитоплазматическую поверхность мембраны в адгезионных точечных и межклеточных контактах с F-актином.
3. Талин. Белок с Mr 270 кД, связывает винкулин и интегрин. По аминокислотной последовательности N-конца молекулы близок связанным с цитоскелетом эритроцитов белку полосы 4.1 (см. главу 6.1 IIА 2 б) и цитовиллину в синцитиотрофобласте.
4. Интегрины — трансмембранные гликопротеины. Участвуют в качестве рецепторов в реакциях адгезии клетка-клетка и клетка-внеклеточный матрикс, а также в передаче сигналов, регулирующих экспрессию генов и пролиферацию. Эти гетеродимеры состоят из двух различных нековалентно связанных CE: а- и р-. Каждая CE состоит из цитоплазматического, трансмембранного и внеклеточного доменов. Цитоплазматический домен взаимодействует с цитоскелетом. Крупный внеклеточный домен связывается с компонентами внеклеточного матрикса. Различают 16 молекулярных форм а- и 8 — р-СЕ.

(а)              Кератиноциты базального слоя эпидермиса человека (см. главу 16 Б 2 а) содержат интегрины а2/р,, а3/р, и а6/р4. Первые два встроены в мембрану латеральной поверхности клеток и участвуют в межклеточной адгезии. Интегрин а6/Р4 находится в базальной части клетки (участвует в её прикреплении к базальной мембране), а интегрин а6/Р4 — в полудесмосомах многослойных эпителиев (включая переходный).
(б)              Дефекты интегринов приводят к развитию различных заболеваний.

1. Нарушения адгезии лейкоцитов наблюдаются при дефекте структуры P2-CE интегрина.

8. Тромбастения Глянцманна развивается вследствие мутации гена тромбоци- тарного интегрина.

3. Врождённый буллёзный эпидермолиз, сочетающийся с атрезией пилорической части желудка (мутация гена, кодирующего P4-CE интегрина).

5. Компоненты внеклеточного матрикса. Интегрины — рецепторы макромолекул внеклеточного матрикса. Внеклеточные домены CE интегрина связываются с различными макромолекулами внеклеточного матрикса: фибронектином, витронекти- ном, коллагенами [см. главу 6.2 Б I в (2) (а)]. Тромбоцитарный интегрин (НЬ/Ша), кроме фибронектина и витронектина, связывается с присутствующими во внеклеточном матриксе фактором фон Вимебранда и фибриногеном [см. главу 6.1 II ВI а (2)].
6. Цепь молекулярных взаимодействий. Актин (микрофиламенты кортикального цитоскелета) — а-актинин — винкулин — талин — интегрин (трансмембранный рецептор) — макромолекулы внеклеточного матрикса (рис. 4-2).

Б. Нарушения клеточной адгезии. Клетки способны к перемещению только после дезинтеграции адгезионных контактов. Подобную картину наблюдают при выселении злокачественных (трансформированных) клеток из опухоли и при их метастазирова- нии, когда отдельные трансформированные клетки отделяются от опухоли, мигрируют и образуют новые опухолевые очаги (метастазы). Причиной этих осложнений служат дефекты генов, кодирующих гликопротеины клеточной адгезии. Например, метастазы и разрастания карцином желудка, эндометрия и яичника возникают вследствие нарушения адгезии опухолевых клеток, содержащих мутантный ген Е-кадгерина, и экспрессии его дефектного продукта.

Рис. 4-2. Взаимодействие клетки с внеклеточным матриксом. Структура точечного адгезионного контакта. С белковыми макромолекулами внеклеточного матрикса (фибронектин, витро- нектин) взаимодействует трансмембранный белок-рецептор интегрин, состоящий из а- и p-цепей. Ha цитоплазматической стороне клеточной мембраны P-CE интегрина связывается с талином, взаимодействующим с винкулином. Последний связывается с а-актинином, образующим поперечные связи между актиновыми нитями. Кроме того, а-актинин взаимодействует с цитоплазматической частью р- CE интегрина. Подобным образом связываются в единую систему макромолекулы внеклеточного матрикса, клеточная мембрана и элементы цитоскелета [из Gumbiner BM, 1993]