Большое число наследственных нервно-мышечных заболеваний в соответствии с характером первичного молекулярного дефекта может быть отнесено к ка- налопатиям - заболеваниям, обусловленным мутациями генов ионных каналов [BulmanD., 1997; Jurlcat-RottK. et al., 1999]. Само представление о каналопатиях в неврологии было в значительной степени связано с изучением именно нервно-мышечных заболеваний, поскольку поперечно-полосатая мышца относится к возбудимым тканям, нормальное функционирование которых определяется в первую очередь взаимодействием трансмембранных ионных потоков и состоянием ионных каналов.
Патология мышечного хлорного канала, обусловленная точковыми мутациями гена хлорного канала (CLC-1) на хромосоме 7q35, лежит в основе развития 2 аллельных форм наследственной миотонии - аутосом- но-доминантной врожденной миотонии Томсена и ауто- сомно-рецессивной генерализованной миотонии Бекера [Koch М. et al., 1992]. Обе формы характеризуются нарушением механизмов релаксации скелетных мышц после их сокращения (миотоническая реакция) в связи со снижением проводимости мышечной мембраны для ионов хлора, в норме обеспечивающих стабилизацию мембранного потенциала покоя после акта сокращения. Форма Бекера является более тяжелой и обычно сопровождается постепенным развитием постоянной мышечной слабости даже вне миотоиических приступов. С современных позиций более тяжелое течение миотонии Бекера может быть объяснено гомозиготностью по мутациям гена хлорного канала (т.е. двойной дозой мутантного гена).
Ряд других аутосомно-доминантных миотоничес- ких синдромов - врожденная парамиотония Эйленбур- га, калий-индуцируемая и ацетазол-чувствительная ми- отония, периодический парамиотонический паралич связаны с мутациями одного и того же гена ^-субъединицы мышечного натриевого канала (SCN4A) на хромосоме 17ql 3 [BulmanD, 1997; Kaplan J., Fontaine В., 1998]. Последняя из упомянутых форм (периодический парамиотонический паралич) с клинической точки зрения представляет собой как бы «переходный» синдром между миотониями и периодическим параличом. Более того, одна из классических форм периодического паралича - гиперкалиемическая форма - также обусловлена мутациями в гене SCN4A [Bulman D., 1997]. Для гиперкали- емической формы периодического паралича характерны манифестирующие в детском возрасте кратковременные приступы вялого паралича скелетных мышц (провоцируемые, в частности, холодом или отдыхом после физической нагрузки), которые сопровождаются повышением уровня калия в сыворотке крови; у ряда больных в межприступном периоде выявляются симптомы миото- нии век, языка и дистальных мышц рук. Таким образом, повреждения а4-субъединицы мышечного натриевого канала ответственны за целый спектр аллельных частично сходных нервно-мышечных заболеваний - от чистых миотонических синдромов до периодических параличей с миотоническими феноменами. Патофизиологической основой данных синдромов является нарушение инактивации (закрытия) натриевого канала, в результате чего имеет место патологическая «утечка» натриевого тока в клетку и генерация потенциала действия; при этом сопряженный калиевый ток движется через мембрану в противоположном направлении, с накоплением ионов калия в межклеточном пространстве и последующей гиперкалиемией. Все это приводит к повторным пролонгированным приступам деполяризации мышечной мембраны (миотонический феномен) и, в наиболее тяжелых случ:аях, к ее длительной рефрактериости (мышечные параличи).
Гипокалиемическая форма периодического паралича отличается от гиперкалиемической формы более поздним началом, большей тяжестью и длительностью приступов (от часа до нескольких дней), сниженным уровнем сывороточного калия в момент приступа, а также провоцирующей ролью приема углеводной пищи и физических нагрузок. Тип наследования аутосомно-до- минантный. Гипокалиемическая форма периодического паралича вызывается мутациями гена CACNL1A3, ко- шрующего синтез а,-субъединицы дигидропиридин-чув- ствительного кальциевого канала (хромосома 1 q31—32) [Bulman D., 1997; Jurkat-Rott К. et al., 1999]. Предполагается, что мутации приводят к уменьшению кальциевого тока внутрь миоцита, в результате чего содержание ионов кальция в саркоплазме не достигает уровня, необходимого для инициации мышечного сокращения. При дисфункции кальциевого канала, кроме того, имеет место компенсаторная аккумуляция ионов калия в клетке в силу инсулин-опосредованной стимуляции натрий-кали- евого насоса (что сопровождается гипокалиемией в момент приступа).
Некоторые мутации в указанном гене CACNL1 АЗ приводят к развитию самостоятельного аутосомно-до- минантного нервно-мышечного заболевания - злокачественной гипертермии. Она характеризуется приступами генерализованной мышечной ригидности, гипертермии, метаболического ацидоза, рабдомиолиза и миоглобинурии, которые провоцируются применением некоторых анестетиков и деполяризующих мышечных релаксантов [Jurkan-Rott К. et al., 1999]. Еще один молекулярный вариант злокачественной гипертермии может быть связан с мутациями в гене саркоплазматического риано- дин-чувствительного рецептора кальциевого канала (RYR1) на хромосоме 19ql3.1 [Jurkan-Rott К. etal., 1999]. Известно также несколько дополнительных хромосомных локусов аутосомно-доминантной злокачественной гипертермии (см. приложение 1). Патофизиологической основой указанных синдромов является активация соответствующего кальциевого канала, вызывающая патологический массивный выброс в цитоплазму мышечного волокна ионов кальция, депонированных в саркоплазматическом ретикулуме; это сопровождается мышечным сокращением и выраженным тканевым гиперметаболизмом с активизацией гликогенолиза, гиперпродукцией лактата, нарушениями окислительного цикла и деструкцией мышечного волокна.
Примером патологии натриевых каналов скелетных мышц, регулируемых активностью никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (н-холинорецепторов), являются врожденные миастенические синдромы. Это гетерогенная группа заболеваний, которые наследуются по аутосомио-доминантному или, реже, аутосомно-рецес- сивному типу и характеризуются ранней (нередко с рождения) манифестацией миастепоподобного феномена различной степени тяжести и генерализации. Данные заболевания обусловлены мутациями генов, кодирующих а-, (3- и g-субъединицы мышечного н-холинорецептора (хромосомы 2q и 17р) [Engel A. el al., 1996]. Мутации приводят к нарушению инактивации и «протеканию» сопряженного с рецептором натриевого канала, что сопровождается повреждением концевой пластинки вследствие переизбытка катионов в постсинаптической области. Кроме того, нарушается порог безопасности нервно- мышечной передачи в условиях «блока деполяризации», связанного с суммированием пролонгированных потенциалов концевой пластинки в ответ на обычную физиологическую стимуляцию [Engel A. et al., 1996].
При указанных формах наследственных миото- ний, пароксизмальных миоплегий, врожденной миастении, злокачественной гинертермии и близких к ним нервно-мышечных заболеваний принципиально возможна прямая ДПК-диагностика с помощью стандартных подходов мутационного скрининга. На практике, однако, ) (НК-диагностика данных заболеваний пока не получила широкого распространения Это связано с их относительной редкостью, сложностью мутационного поиска I! генетически гетерогенных группах, а также доступностью рутинных и достаточно надежных лабораторноинструментальных тестов (электромиография и др.); в то же время диагностика конкретной молекулярной формы в рамках указанных групп заболеваний пока не имеет существенного клинического значения для выбора тактики лечения или определения прогноза.