Как правило, сахарный диабет приводит к повышению в плазме крови концентрации триглицеридов и ХС ЛПНП и к снижению концентрации ХС ЛПВП. Эти изменения влияют на естественное развитие атеросклеротического процесса, повышая склонность к развитию ИБС, инсульта и заболеваний периферических сосудов.
Повышение высвобождения свободных жирных кислот - ключевой момент изменения обмена липидов при сахарном диабете. Избыток циркулирующих свободных жирных кислот образуется вследствие усиленного их высвобождения из жировой ткани и одновременного снижения захвата из скелетных мышц [50]. В ответ на избыток свободных жирных кислот в печени увеличивается выработка ЛПОНП и синтез эфиров ХС [51]. Накопление богатых триглицеридами липопротеинов (возникающее, в том числе, и в результате снижения их расщепления липопротеинлипазой) приводит к гипертриглицеридемии и снижению содержания ЛПВП, обеспечивая переход от ЛПВП к ЛПОНП с помощью белка-переносчика эфиров ХС [51].
Происходит не только уменьшение количества ЛПВП, но и нарушение их функций. Обнаружено, что ЛПВП у пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом типа 2 не так эффективно предотвращают окисление ЛПНП, как ЛПВП у лиц без диабета [52]. Кроме того, повышение образования ЛПОНП и нарушение транспорта ХС и триглицеридов между ЛПОНП и ЛПНП увеличивает плазменную концентрацию мелких и плотных проатерогенных частиц ЛПНП [53], которые еще более подвержены окислению из-за нарушения антиоксидантных защитных свойств плазмы крови пациентов с сахарным диабетом.
Подобные изменения липидного профиля имеют важные клинические последствия и служат одной из основных терапевтических мишеней. Нефармакологический подход к терапии, включающий изменение диетических привычек, снижение массы тела и физические упражнения [54], - терапия первой линии, зачастую, к сожалению, себя не оправдывающая. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), увеличивающие клиренс ЛПНП и снижающие образование ЛПОНП, - краеугольный камень антигиперлипидемической терапии.
В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, Скандинавское исследование выживаемости при терапии симвастатином) прием симвастатина снизил риск общей смертности и ИМ среди пациентов с сахарным диабетом на 43% и 55% соответственно, а среди пациентов без диабета - на 29% и 32% соответственно [55]. Аналогично в исследовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial, Уровень ХС и повторные сердечно-сосудистые события) было продемонстрировано снижение частоты кардиоваскулярных событий на 24% у пациентов с диабетом, ИБС и повышенной или средней сывороточной концентрацией ХС ЛПНП при использовании статинов [56]. В исследовании HPS (от Heart Protection Study - исследование по защите сердца), включавшем 3000 больных сахарным диабетом без признаков атеросклероза на момент участия, симвастатин уменьшал комбинированную конечную точку (ОКС, инсульт или реваскуляризация) на 34% за 5-летний период наблюдения [49].
Не так давно были протестированы дополнительные преимущества достижения целевой концентрации ХС ЛПНП ниже той, что была принята ранее. В исследовании PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy, Оценка терапии правастатином или аторвастатином и антибактериальной терапии) сравнивали стандартную терапию статинами (правастатин в дозе 40 мг/сут) с интенсивной схемой лечения (аторвастатин в дозе 80 мг/сут) у 4162 пациентов в течение 10 дней от возникновения ОКС [57]. Более интенсивная терапия (позволившая снизить среднюю концентрацию ЛПНП до 1,6 ммоль/л, или 62 мг/дл) была ассоциирована со статистически достоверным уменьшением риска развития сердечно-сосудистых событий на 16% по сравнению со стандартной терапией (средняя концентрация ЛПНП достигла 2,5 ммоль/л, или 97 мг/дл). В исследование PROVE-IT были включены пациенты с сахарным диабетом (18%), причем в группе диабета гетерогенности эффекта отмечено не было. В другом клиническом испытании TNT (Treat to New Target Trial, Лечение до новых целевых уровней) оценивали эффекты интенсивной терапии статинами (аторвастатин в дозе 80 мг/сут), по сравнению со стандартной терапией (аторвастатин в дозе 10 мг/день), у пациентов со стабильными формами ИБС [58]. Исследование TNT включало 1501 пациента с сахарным диабетом. Получены статистически достоверные различия, свидетельствующие в пользу применения более высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) для более выраженного снижения риска первичных событий, времени до цереброваскулярного события и любого сердечно-сосудистого события [59].
Поскольку для сахарного диабета характерны повышенный риск ССЗ и более высокая смертность, первичная профилактика с использованием антигиперлипидемических препаратов служит важным компонентом глобальной профилактической стратегии. В исследовании ASCOT-LLA (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm, Англо-Скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов, секция антигиперлипидемической терапии) лечение аторвастатином в дозе 10 мг сравнивали с плацебо у 10 305 пациентов с артериальной гипертензией с концентрацией ХС (не натощак) 6,5 ммоль/л (251 мг/дл) и ниже, в том числе у 2532 больных сахарным диабетом типа 2. Лечение аторвастатином было ассоциировано со снижением частоты нефатального ИМ и фатальных форм ИБС в первичной конечной точке на 36% после среднего периода наблюдения 3,3 года [60]. В клиническом испытании HPS участвовали
2912 больных диабетом без симптомов ССЗ [43]. В этой группе редукция риска на фоне терапии симвастатином составила 33%.
В превентивном клиническом исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, Совместное исследование аторвастатина при диабете) [61] аторвастатин оценивали в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при отсутствии значительного повышения концентрации ХС ЛПНП (не выше 4,14 ммоль/л). В этой работе 2838 пациентов без заболеваний системы кровообращения в анамнезе были рандомизированы в две группы - в группу плацебо и в группу аторвастатина (10 мг ежедневно), если у них был еще хотя бы один дополнительный фактор риска (ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия). Исследование было прекращено при достижении средней продолжительности периода наблюдения 3,9 лет в связи с отмеченными положительными эффектами аторвастатина. В результате частота острых коронарных событий уменьшилась на 36%, частота операций коронарной ЧТА - на 31%, инсульта - на 48%. Кроме того, при применении аторвастатина смертность снизилась на 27%, однако по этому показателю статистическая достоверность была пограничной.
Благодаря способности повышать концентрацию ЛПВП и снижать концентрацию триглицеридов, не оказывая влияния на гликемический профиль, ниацин* (никотиновая кислота) мог бы стать идеальным ЛС при диабетической дислипидемии [62]. Однако его эффект на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете до сих пор не доказан. Этот факт, а также наличие хорошо известных побочных эффектов [63], приводит к тому, что ниацин* по-прежнему остается лишь препаратом второй линии.
Производные фиброевой кислоты, такие как агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-а (PPAR-а), также способны повышать сывороточную концентрацию ЛПВП и снижать концентрацию триглицеридов. Клиническое испытание VA-HIT (The Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial, Исследование воздействия на концентрацию ХС ЛПВП среди ветеранов) показало снижение риска смерти от ИБС, риска нефатального инфаркта и инсульта на 24% при использовании гемфиброзила у пациентов с диабетом с нормальной сывороточной концентрацией ЛПНП и низкой концентрацией ЛПВП [64]. Результаты исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes, Влияние фенофибрата на снижение частоты осложнений ССЗ при сахарном диабете типа 2), проведенного с целью оценить эффект фенофибрата, по сравнению с плацебо, при сахарном диабете типа 2 при наличии или отсутствии ранее диагностированных ССЗ, оказались противоречивыми [65]. После среднего периода наблюдения длительностью 5 лет терапия фенофибратом была ассоциирована со снижением относительного риска смерти от ИБС и развития нефатального ИМ на 11%, но показатель не достиг статистической достоверности. При этом общее число сердечно-сосудистых событий (сердечная смерть, инфаркт, инсульт, операции реваскуляризации сердца и головного мозга) было достоверно снижено. Общая смертность составила 6,6% в группе плацебо и 7,35% - в группе фенофибрата (p=0,18).
Из этих результатов следует, что статины остаются препаратами выбора у большинства пациентов с сахарным диабетом. В связи с потенциальным риском миозита [66] совместное использование дериватов фиброевой кислоты и статинов требует жесткого мониторирования и возможно лишь у отдельных групп пациентов.