Практикующим врачам и кураторам исследований крайне важно знать о существовании пациентов, более или менее чувствительных к эффектам исследуемого препарата (в том числе и побочным). Подавляющее большинство исследований включает погрупповой анализ, что одобряет их руководство. Это связано с возможностью определения группы риска среди обследуемых. Например, по данным исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation, Исследование эффективности реваскуляризации при шунтировании и ангиопластики), у пациентов, страдающих сахарным диабетом, смертность после ангиопластики была практически в два раза выше таковой после шунтирующих операций (p=0,003) [53].
Групповой анализ позволяет обнаружить гетерогенность ответа на проводимое лечение среди клинически важных групп больных, но оценка полученных результатов ограничена множественностью данных и низкой статистической доказуемостью. Например, при общем отрицательном результате обнаружен положительный результат в одной группе больных [54], как получилось в исследовании BEAUTIFUL, опубликованном в журнале "The Lancet". Авторы пытались выяснить, насколько ивабрадин снижает заболеваемость ССЗ и смертность у пациентов с коронаропатиями и дисфункцией ЛЖ. В разделе "Оценка полученных данных" было указано: "Урежение сердечного ритма под влиянием препарата ивабрадин не ведет к доказанным положительным результатам течения заболевания у пациентов со стабильным течением ИБС и дисфункцией ЛЖ, но это ЛС может быть применено у лиц с ЧСС 70 в минуту и выше". Хотя оборот "может быть применено" и не означает точность этого утверждения, читатель может неверно интерпретировать его как доказанный факт [55].
Крайне важно делать акцент на общий результат, так как подгрупповые данные могут быть вариабельны. Истинна только оценка начальной общей гипотезы. Это положение хорошо проиллюстрировано на примере исследования ISIS-2. Групповой анализ данных применения ацетилсалициловой кислоты показывает зависимость ее эффективности от даты рождения пациентов: наибольший эффект отмечен у больных, рожденных под знаками Весы и Близнецы.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ: АБСОЛЮТНОЕ И ОТНОСИТЕЛЬНОЕ СНИЖЕНИЕ РИСКА
Если исследование признано положительным, это значит, что проводимое лечение доказало свое преимущество, но возникает вопрос: насколько это преимущество значимо? Степень оценки статистической достоверности (величина р) не показывает, насколько проводимое лечение эффективно. Крупные исследования позволяют обнаружить крайне малую эффективность лечения, в то время как его значимая эффективность может быть показана в пограничных по доказательной ценности исследованиях. Так каков же лучший способ оценки терапевтической эффективности, способный внести изменения в клиническую практику?
Рассмотрим гипотетическое клиническое исследование эффективности антиагрегантной терапии у 2 тыс. мужчин и женщин с высоким риском развития ИБС. Предположим, что 1 тыс. лиц получали лечение и 1 тыс. - плацебо. Наблюдение проводили в течение пяти лет. Его результаты представлены в табл. 11.2 (исследование А). У 200 из 1 тыс. лиц, получавших плацебо, зарегистрированы признаки ИБС, среди получавших лечение - у 100 человек. Эта разница статистически достоверна (p lt;0,0001), но важно ли это для практики?
Таблица 11.2. Оценка преимуществ лечения в трех гипотетических исследованиях

Профиль исследования	Количество случаев в группе плацебо, n=1000	Количество случаев в группе, получавшей лечение, n=1000	АСР, 95% ДИ	ОСР, 95% ДИ	2 Значение х, величина p	Число больных, которых необходимо пролечить, 95% ДИ
Исследование А	200	100	10 (6,9, 13,1)	50 (37,5, 60)	Х2=38,5	10 (8, 14)
Высокий риск					p lt;0,0001
Исследование В	100	50	5 (2,7, 7,3)	50 (30,6, 64)	Х2=17,3	20 (14, 37)
Средний риск					p lt;0,0001
Исследование С	20	10	1 (0,1, 2,1)	50 (6,3, 76,5)	Х2=2,74	100 (48, 1000)
Низкий риск					p=0,098

Примечание: АСР (абсолютное снижение риска) - разность частоты встречаемости событий в контрольной группе и группе лечения; ОСР (относительное снижение риска) - АСР/частота встречаемости событий в контрольной группе; число больных, которых необходимо пролечить, = 100/АСР.
Как уже было сказано, у 200 из 1 тыс. лиц, получавших плацебо, возникли признаки ИБС, т.е. пятилетний абсолютный риск развития ИБС составил 20% (высокий риск). В результате лечения он снизился на 10% в течение пяти лет. Можно провести расчет абсолютного и относительно снижения риска (формула для расчета представлена в сноске к табл. 11.2). Абсолютное снижение риска (АСР) - простая разница рисков в группах, относительное снижение риска (ОСР) - процентное соотношение между риском в обследуемой и контрольной группах. Ясно, что в нашем гипотетическом исследовании АСР составит 10% (20-10%), а ОСР - 50% (10/20*100%). Приведены также доверительные интервалы для этих величин.
По аналогии с вышеприведенным исследованием применения ацетилсалициловой кислоты 10% АСР соответствует снижению риска у 10 из 100 пролеченных пациентов в течение пяти лет. ОСР показывает, что это лечение уменьшает распространенность коронарных событий в два раза. Какой же из показателей наиболее точно показывает степень эффективности? Для ответа на этот
вопрос рассмотрим другое исследование того же препарата, но у пациентов с меньшим риском (см. табл. 11.2, исследование В). В этом исследовании частота встречаемости в контрольной группе в течение пяти лет ниже, и составляет 10%. Она также уменьшается в два раза благодаря лечению. Таким образом, ОСР по-прежнему составляет 50%, но уменьшилось АСР (5%). В третьем исследовании (см. табл. 11.2, исследование С) участвовали лица с еще меньшей степенью риска. Признаки ИБС зарегистрированы у 2% пациентов в группе плацебо и у 1% лиц исследуемой группы. Соответственно оСр вновь составляет 50%, а АСр снова ниже (1%). Из приведенных примеров следуют следующие выводы.
Во всех трех исследованиях отмечено одинаковое значение ОСР при абсолютно различных показателях АСР, значит, ОСР не отражает степень лечебной эффективности, поэтому более точным можно считать показатель АСР.
В представленных исследованиях происходит пропорциональное снижение риска развития ИБС, и из двух показателей более зависим от него АСР. Другими словами, АСР можно представить как произведение ОСР и частоты встречаемости ИБС в контрольной группе. Таким образом, чем выше риск развития заболевания, тем более обосновано таргетное лечение. Эту стратегию сегодня применяют при назначении статинов и антикоагулянтов для первичной профилактики сердечнососудистых катастроф. Кроме того, из результатов исследования заметно, насколько показатель риска в контрольной группе определяет степень объективности лечебного эффекта. При сравнении значений р и х2 в исследованиях А и С (см. табл. 11.2) видно, что степень доказательности исследования, включающего 2 тыс. человек, снижается при использовании критерия ОСР.