Как показано в табл. 9.9, так же как и в случае с апопротеином E, несколько вариантов оказываются ассоциированными статистически значимым образом с риском, хотя и оказывают скорее умеренный эффект. Несмотря на то что эти данные кажутся обнадеживающими и основываются на совместных результатах многих исследований, их интерпретация требует аккуратности. В некоторых исследованиях были проанализировали отдельно результаты небольших исследований и определена более высокая степень риска, чем в более крупных исследованиях [135]. Эти данные подчеркивают погрешности, связанные с публикациями, в которых более мелкие исследования со статистически значимыми результатами имели преимущество перед более крупными с недостоверными результатами, данные по которым так и не были опубликованы. Результатом является то, что метаанализ (см. табл. 9.7) может являться недостоверным и имел бы меньший уровень значимости, если бы были доступны данные всех исследований.
Несмотря на то что риск, оцениваемый посредством метаанализа для каждого генетического варианта, является умеренным, он все же может иметь некоторое клиническое значение в комбинации при создании профиля генетического риска. Так, создание генетических тестов требует одновременных исследований множества генов и понимания того, как их эффекты дополняют друг друга и взаимодействуют. Представление о ценности отдельного генотипа для значимого улучшения прогнозирования риска ИБС вряд ли поменяется, отчасти поскольку эффект, ассоциированный с каждым отдельным вариантом полиморфизма по одному нуклеотиду, является достаточно умеренным (в пределах 1,12-1,73 см; см. табл. 9.9), отчасти потому, что количество определенных индивидуумов, несущих конкретный аллель, невелико. Однако при комбинации нескольких независимых вариантов нуклеотида, доказанно связанных с риском ИБС, обладать любым неблагоприятным генотипом будет большая часть субъектов и многие (случайным образом) будут иметь более чем один аллель риска (поскольку они наследуются независимо), при этом эффект в отношении риска, скорее всего, является аддитивным. В качестве примера исследовалась потенциальная возможность использования одиннадцати вариантов, полиморфных по одному нуклеотиду, в десяти кандидатных генах (APOB, eNOS, ApoE, ACE, PAI1, MTHFR, GPIIb- Illa, PON1, LPL1 и CETP), используя прогностический риск по данным метаанализа. Как показано на рис. 9.15, А [136], с учетом опубликованных аллельных частот ожидается, что около 18% общей популяции обладают менее чем тремя аллелями риска, приблизительно 50% являются носителями трех или четырех аллелей риска, 8,3% имеют шесть, а 3% семь и более аллелей риска. По сравнению с теми, у кого имеется три или четыре риск-ассоциированных генотипа, те, у кого имеется семь и более, имеют значительно более высокий риск среднего отношения шансов к ИБС, 1,7 (95% ДИ, 1,14-2,25) и 4,51 (95% ДИ, 2,89-7,04), соответственно тогда как люди, имеющие два и менее аллелей риска, будут иметь значительную степень защиты от развития ИБС.
Принимая во внимание возраст и носительство аллелей риска, средняя десятилетняя вероятность развития ИБС для пятидесятилетнего человека составляла 16% (8,6-24,8), при этом почти каждый пятый будет иметь риск более 20%. Эти результаты являются обнадеживающими и дают основание полагать, что распространенные полиморфизмы по одному нуклеотиду с умеренной степенью риска в комбинации имеют клиническое применение, но будет ли это группа из данных конкретных одиннадцати вариантов полиморфизма по одному нуклеотиду и добавит ли это информации к уже имеющемуся эффекту сердечно-сосудистых факторов риска - покажут дальнейшие эксперименты.

Рис. 9.15. Аллели, ассоциированные с риском развития ИБС. А - распределения частот индивидуумов с разным количеством риск-ассоциированных полиморфизмов, основанные на известных частотах европейских популяций (при условии независимой сегрегации); Б - частотно-выравненные отношения шансов развития ИБС для носителей разного
количества аллелей риска, при 95% ДИ. Источник: Drenos F., Whittaker J.C., Humphries S.E. The use of meta-analysis risk estimates for candidate genes in combination to predict coronary heart disease risk // Ann. Hum. Genet. - 2007. - N. 71. - P. 611-669.