Регуляция кроветворения неодинакова на разных его ступенях. Стволовые клетки и ранние клетки — предшественницы гемопоэза контролируются посредством близкодействующей регуляции, которая обеспечивается за счет непосредственного взаимодействия с соседними кроветворными клетками и клетками стромы костного мозга. Поздние клетки-предшественницы регулируются гуморальными факторами.
Увеличение и разделение стволовых клеток находятся под воздействием как стромальных клеток (образующих строму органа), так и кроветворных клеток — ближайшего потомства стволовой клетки, — и клеток лимфатической и макрофагальной природы.
При облучении костного мозга в дозах ниже 5 Гр в крови наблюдается абортивный подъем лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов, который отодвигает окончательное восстановление состава периферической крови на более поздний срок по сравнению со сроками восстановления после облучения костного мозга в более высоких дозах. Очевидно, уцелевшие после облучения ранние клетки-предшественницы создают абортивный подъем показателей периферической крови, временно обеспечивают кроветворение и своим существованием задерживают появление кроветворения из стволовой клетки, которое приходит на смену абортивному.
В регуляции размножения ранних полипотентных и унипотентных клеток-предшественниц немаловажное значение имеет их взаимодействие с Т-лимфоцитами и макрофагами. Данные клетки действуют на клетки-предшественницы с помощью продуцируемых ими факторов — веществ, содержащихся в мембране и отделяющихся от нее в виде пузырьков при тесном контакте с клетками-мишенями.
Регуляция эритропоэза
Из регуляторов ранних клеток — предшественниц красного ряда особый интерес представляет бурст-промоторная активность (БПА). БПА обнаруживается уже при печеночном кроветворении у плода, но в основном ее роль проявляется в эритропоэзе взрослого. Стимулирующим действием на БОЕ-Э незрелые колонии обладают преимущественно костномозговые макрофагальные элементы, используемые в культуре в низкой концентрации, тогда как высокая концентрация этих клеток ведет к препятствию размножения бурстобразующих единиц.
Влияние моноцитарно-макрофагальных элементов на клетки красного ряда разнообразно. Так, макрофаги являются одним из основных экстраренальных (располагающихся вне почек) источников эритропоэтина. У плода эритропоэтин выделяют купфе- ровские клетки печени. У взрослого купферовская клетка вновь начинает продуцировать эритропоэтин в условиях регенерирующей печени.
Для красного ряда характерно постепенное нарастание чувствительности к эритропоэтину, основному гуморальному регулятору эритропоэза, от ранних клеток-предшественниц к поздним.
Гипоксия — снижение кислорода в тканях — стимулирует выработку эритропоэтина. Постоянная или кратковременная гипоксия в эксперименте на мышах с имплантированной диффузионной камерой вела к повышенной пролиферации БОЕ-Э незрелых [Harigaya et al., 1981]. В то же время опыты с гипоксией у обезьян в гипобарической камере показали значительное повышение у них HbF-содержащих эритроцитов в крови.
Гипоксия является следствием снижения уровня кислорода во внешней среде (при подъеме на большую высоту), дыхательной недостаточности при поражении легочной ткани, повышенного потребления кислорода (например, при тиреотоксикозе).
Увеличенная потребность в кислороде, ведущая к повышению уровня эритропоэтина, наблюдается при различных формах анемий. Однако продукция эритропоэтина и ответ на него эритропоэза неоднозначны при разных формах анемии и зависят от множества факторов. Например, значительное повышение эритропоэтина при апластической анемии в сыворотке и моче больных, возможно, обусловлено не только потребностью в нем, но и его пониженным потреблением. Вместе с тем потребность в кислороде может быть и сниженной. Например, белковое голодание приводит к снижению метаболизма и потребности в кислороде и в связи с этим — к уменьшению продукции эритропоэтина и эритропоэза, что проявляется в первую очередь в резком уменьшении ретикулоцитов в крови. Другим состоянием со снижением эритропоэза вследствие уменьшения потребности в кислороде и снижения продукции эритропоэтина является длительная гиподинамия (например, постельный режим, особенно с опущенной головой). Данное изменение эритропоэза можно наблюдать при эритремии.
Регуляция миелопоэза
Развитие и широкое распространение метода культивирования костного мозга и крови в агаровой культуре позволили более детально изучить регуляцию растущей в этой культуре бипотенциальной колониеобразующей гранулоцитарно-мо- ноцитарной клетки-предшественницы (КОЕ-ГМ). Для роста колоний этой клетки-предшественницы в культуре и ее диф- ференцировки нужны особый колониестимулирующий фактор — КСФ или колониестимулирующая активность — КСА. Только лейкозные гранулоцитарно-моноцитарные клетки-предшественницы, в частности клетки миелоидного лейкоза мыши, могут расти без этого фактора. КСФ вырабатывается у человека моноцитарно-макрофагальными клетками крови и костного мозга, клетками плаценты, лимфоцитами, стимулированными определенными факторами, эндостальными клетками.
КСФ представляет собой гликопротеин, он неоднороден по своему составу. Этот фактор состоит из двух частей: ЕО-КСФ (стимулирующего продукцию эозинофилов) и ГМ-КСФ (необходимого для продукции нейтрофилов и моноцитов). От концентрации КСФ зависит, продуцируются ли под его влиянием из одной клетки КОЕ-ГМ нейтрофилы или моноциты: для нейтрофилов необходима высокая концентрация КСФ, для моноцитов достаточно низкой концентрации.
Продукция КСФ зависит от стимулирующих или ингибирующих влияний клеток, моноцитарно-макрофагальной и лимфоцитарной природы. Моноцитарно-макрофагальные элементы продуцируют вещества, подавляющие активность КСФ. К таким веществам-ингибиторам относятся лактоферрин, содержащийся в мембране макрофагов, и кислый изоферритин. Макрофаги синтезируют простагландины Е, которые прямо ингибируют (подавляют) КОЕ-ГМ.
Т-лимфоциты также неоднородны в своем действии на КСФ и на КОЕ-ГМ. При истощении всех фракций Т-лимфо- цитов в костном мозге и крови продукция КОЕ-ГМ повышается. При добавлении к такому костному мозгу лимфоцитов (но не Т-супрессоров) пролиферация КОЕ-ГМ повышается. Т-су- прессоры костного мозга подавляют пролиферацию КОЕ-ГМ.
Таким образом, в норме продукция КСФ, КОЕ-ГМ и ее потомства регулируется по системе обратной связи: одни и те же клетки являются и стимуляторами, и ингибиторами своей продукции.
Основная масса клеток-предшественниц (которые составляют ничтожный процент от общего количества миелока- риоцитов) производится «на всякий случай» и погибает неиспользованной. Однако само по себе постепенное повышение чувствительности к поэтинам позволяет отвечать дозированным увеличением необходимой в данный момент продукции. Если кровопотеря невелика, то в кровь выбрасывается дополнительно немного эритропоэтина, концентрация которого достаточна лишь для стимуляции КОЕ-Э. При тяжелой аноксии выброс эритропоэтина будет увеличен, и его концентрации хватит для стимулирования уже и более ранних предшественников эритропоэза, что позволит увеличить конечную продукцию эритроцитов на 1—2 порядка.
Сходная картина наблюдается в гранулопоэзе. Содержание нейтрофилов и моноцитов в крови регулируется в основном колониестимулирующим фактором, большое количество которого ведет к повышению продукции нейтрофилов, а малое — к моноцитозу. Накопление моноцитов, в свою очередь, способствуя выработке простагландинов, изоферритина, подавляет продукцию колониестимулирующего фактора, и уровень нейтрофилов в крови снижается.