Выделяют 4 гистологических типа лимфогранулематоза: лимфогистиоцитарный (лимфоидное преобладание), нодулярный склероз, смешанно клеточный и лимфоидное истощение.
При данной патологии отсутствуют выраженные очаги склероза и некроза. Клетки Березовского-Штернберга также немногочисленны. В том случае, если они определяются, то это не типичные «диагностические» формы.
Нодулярный склероз сопровождается образованием правильных тяжей коллагена, которые делят сформировавшуюся опухолевую ткань на множество участков округлой формы.
По своей морфологии смешанно клеточный вариант лимфогранулематоза более близок к классическому описанию Штернберга.
Клиника
Клиническая картина заболевания крайне разнообразна.
Первоначально заболевание развивается в лимфатических узлах, при этом патологический процесс распространяется на большинство органов, данное заболевание сопровождается симптомами интоксикации. Основную клинику заболевания определяет поражение внутренних органов. Первым симптомом лимфогранулематоза является увеличение лимфатических узлов. Как правило, патологический процесс развивается в шейных лимфатических узлах.
Данные лимфатические узлы подвижны, плотно-эластичной консистенции, не спаяны с кожей, крайне редко отмечается болезненность при пальпации. По мере развития патологического процесса увеличенные лимфатические узлы сливаются в крупные конгломераты.
У некоторых больных увеличиваются лимфатические узлы средостения. Обычно такое увеличение выявляется случайно при флюорографии. Также возможно появление клинической картины на поздних сроках развития конгломерата, который сопровождается кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены.
В некоторых случаях заболевание развивается остро, больные жалуются на повышение температуры тела, стремительное снижение массы тела. Обычно увеличение лимфатических узлов при данном заболевании отмечается позднее.
Лабораторными признаками патологии являются лейкопения и анемия.
В периоде разгара заболевания отмечается поражение всех лимфоидных органов, также в патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы, при этом поражение селезенки встречается у 30% больных.
Также достаточно часто поражаются легкие. Довольно часто при лимфогранулематозе выявляется скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, данное поражение обнаруживают при рентгенологическом исследовании.
Развитие опухоли из лимфатических узлов обычно инфильтративное, прорастает в сердце, пищевод, трахею.
С такой же частотой, как и при поражении легких, в патологии фигурирует поражение костной системы, самыми часто поражающимися костями являются позвонки, грудина, кости таза, ребра.
Стоит отметить, что первыми симптомами поражения костной системы являются интенсивные боли. Достаточно редко поражение кости является первым видимым признаком лимфогранулематоза.
Поражение печени обычно сопровождается повышенной активностью щелочной фосфатазы, также снижается альбумин сыворотки.
Желудочно-кишечный тракт в патологический процесс обычно вовлекается вторично, в результате сдавления или прорастания опухоли из пораженных лимфатических узлов.
Крайне редко наблюдается лимфогранулематозное поражение желудка, а также тонкого кишечника.
Среди других поражений отмечаются поражения центральной нервной системы, обычно спинного мозга. Патологические очаги располагаются в мозговых оболочках, приводя к серьезным неврологическим расстройствам. Другим достаточно часто вовлекаемым органом при данном заболевании является кожа.
У половины больных отмечается умеренный нейтрофиль- ный лейкоцитоз. На поздних этапах, как правило, наблюдается лимфоцитопения. У 0,5—3% больных лимфогранулематозом выявляется высокая эозинофилия (до 80%), у 10—15% обострения сопровождаются повышением числа тромбоцитов (до 6 х 105 в 1 мкл). Анемия, лейкопения, тромбоцитопения с геморрагическим диатезом нередки на поздних стадиях болезни и чаще бывают следствием интенсивной лучевой и химиотерапии.
Ускорение СОЭ — неспецифический симптом при лимфогранулематозе, достаточно чутко отражающий активность процесса (за исключением терминального периода). Увеличение СОЭ ассоциируется с повышением содержания ах- и особенно а2-глобулина (за счет церулоплазмина и гаптоглобина) и фибриногена.
Миелограмма у больных лимфогранулематозом, как правило, не имеет существенных отклонений от нормы, но исследование костного мозга в отдельных случаях обнаруживает характерную морфологическую картину лимфогранулематоза.
В основу современной клинической классификации лимфогранулематоза положено постепенное распространение заболевания из первичного очага на соседние участки лимфатической системы. Она делит лимфогранулематоз на 4 стадии. Каждая стадия подразделяется на две подгруппы, в зависимости от отсутствия (А) или наличия (Б) одного или нескольких общих симптомов заболевания.
Клиническая классификация лимфогранулематоза
Стадия I. Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного внелимфатического органа или локализации (IE1).
Стадия II. Поражение лимфатических узлов двух областей и более по одну сторону диафрагмы (II) или то же и местное поражение одного внелимфатического органа или распространение (ПЕ) по ту же сторону диафрагмы.
Количество пораженных областей (локализаций) лимфатических узлов указывается арабской цифрой: II2, II3.
Стадия III. Поражение лимфатических узлов любых областей по обеим сторонам диафрагмы (III), сопровождаемое либо местным поражением одного внелимфатического органа, либо распространением (IIIE), или поражением селезенки (IIIS), или поражением того и другого (IIIES).
Стадия IV. Диффузное поражение одного или более органов с поражением лимфатических узлов или без них.
Локализация поражения в IV стадии, доказанная гистологически, обозначается символами: L — легкие, Н — печень, М — костный мозг, О — кости, Р — плевра, D — кожа, подкожная клетчатка. Поражение печени и костного мозга — всегда IV стадия.
Общие симптомы (Б).
Лимфатические органы: лимфатические узлы, селезенка,
тимус, кольцо Вальдейера—Пирогова.
Течение лимфогранулематоза весьма многообразно — от доброкачественного, затягивающегося на многие годы, до подострого, приводящего больных к смерти за несколько месяцев. При определении прогноза следует учитывать пол заболевшего (у мужчин лимфрогранулематоз обычно тяжелее), возраст (прогноз хуже у детей и пожилых людей), стадию заболевания, гистологический вариант, выраженность общих симптомов. Выживаемость больных в большой степени определяется наличием или отсутствием общих симптомов. Без интоксикации болезнь может быть неопределенно долгой, с ее появлением прогноз резко утяжеляется, длительность жизни ограничивается одним или несколькими годами.
Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются биологические показатели активности:
Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышают указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса (ее обозначают в диагнозе буквой б — II Аб).
Появление этих признаков активности в период ремиссии обычно указывает на начинающееся обострение.
Лимфогранулематоз может осложняться острой асфиксией (при быстром увеличении лимфатических узлов средостения), сдавлением желчного протока с развитием механической желтухи, кишечной непроходимостью (при сдавлении кишечника лимфатическими узлами), образованием свищей увеличенных периферических лимфатических узлов. Наиболее грозным осложнением является нарушение белкового обмена почек и кишечника. Как правило, оно быстро приводит к смерти больного.
Беременность неблагоприятно влияет на течение лимфогранулематоза. Сохранение беременности препятствует своевременному обследованию и лечению. Обострения при беременности происходят в 63% случаев.
На течении заболевания отрицательно отражаются инсоляция, физиотерапевтические процедуры (кварц, УВЧ, гальванизация, грязи). Причиной смерти большинства больных лимфогранулематозом становится прогрессирование заболевания, приводящее к кахексии, легочно-сердечной, печеночной, печеночно-почечной недостаточности, нарушениям белкового обмена. В 25% случаев к смерти приводят осложнения лечения: нарушения кроветворения, гнойные инфекции, кровотечения, вторичные злокачественные новообразования. От осложнений лечения обычно умирают больные с лимфоидным преобладанием и нодулярным склерозом, а больные с вариантом лимфоидного истощения, как правило, умирают непосредственно от прогрессирования заболевания.
Лимфогранулематозу присущ иммунный дефект в виде резкого угнетения или выпадения кожных реакций замедленного типа. Этот дефект проявляется отрицательными результатами кожных проб с туберкулином, с динитрохлорбензолом, поздним отторжением пересаженного кожного лоскута. Дефект проявляется у нелеченных больных с начальными стадиями лимфогранулематоза и нарастает с развитием болезни, особенно при присоединении общих симптомов. Однако способность к образованию антител при лимфогранулематозе сохраняется, снижаясь лишь в терминальном периоде.
Иммунный дефект при лимфогранулематозе связан с нарушением функций Т-лимфоцитов, но прямой корреляции между общим числом лимфоцитов и иммунным дефектом нет. Обнаружено увеличение числа Т-супрессоров, вырабатывающих простагландины, что приводит к иммунологической гипореактивности. Кроме того, выявлены антитела, фиксированные на Т-лимфоцитах и подавляющие их функциональную способность. Иммунологические сдвиги при лимфогранулематозе характеризуются большей предрасположенностью больных к туберкулезу, вирусным заболеваниям, таким как опоясывающий лишай, корь, ветрянка, гепатит.
При цитогенетических исследованиях материала пораженных лимфатических узлов больше чем у половины больных лимфогранулематозом выявляются нарушения кариотипа — линии аномальных полиплоидных клеток, нередко с различными хромосомными маркерами. Цитогенетическое изучение клеток Березовского — Штернберга выявляло в 1 случае из 8 маркерные хромосомы, доказывающие моноклональное происхождение этой клетки.
Лечение
В последние годы в связи с увеличением числа больных лимфогранулематозом, получивших лучевую терапию, все большее внимание обращают на поздние лучевые повреждения: пневмо- ниты, перикардиты, калечащий фиброз подкожной клетчатки, повреждения нервной системы. Увеличение поздних осложнений заставляет искать новые методы лучевой терапии, уменьшать дозы облучения в результате комбинации с химиотерапией.
Химиотерапия. Монохимиотерапия — изолированное употребление винбластина, натулана, хлорбутина и других препаратов — применяется редко либо у больных преклонного возраста, либо у много леченных больных с гипоплазией кроветворения.
Метод лечения первичного больного лимфогранулематозом выбирают в зависимости от стадии, гистологического варианта, наличия или отсутствия общих признаков.
Методом выбора для больных IA—ПА стадиями в настоящее время считается радикальная лучевая терапия. Однако применение полихимиотерапии по схеме МОРР в этих стадиях дает столь же хорошие результаты. Полихимиотерапия у больных с I—II стадиями делает не всегда нужной диагностическое исследование брюшной полости.
Больным с К, ПВ, ША, ШБ и IVA стадиями предпочтительно назначать сочетанную (полихимио- и лучевую) терапию. Чаще используются МОРР или ее варианты, число циклов — не менее 3. Существуют и различные варианты лучевой терапии — от локального облучения первичных очагов поражения в сниженных дозах до радикального (3 этапа) с облучением экстралимфатических очагов при IVA стадии. Следует учитывать, что неблагоприятные гистологические варианты лимфогранулематоза требуют больших доз лучевого воздействия. Больным с симптомами интоксикации после окончания лучевой терапии проводят еще не менее 3 последовательных циклов полихимиотерапии.
В качестве поддерживающего лечения можно применять циклы реиндукции комплексами препаратов каждые 2, 4, 6 месяцев в течение 3 лет; можно использовать винбластин. Отношение к поддерживающему лечению неоднозначно в различных центрах по лечению лимфогранулематоза.
При IVB стадии показана цикловая полихимиотерапия с последующей поддержкой ремиссии в случаях ее достижения. Возможно дополнение полихимиотерапии локальным облучением отдельных локализаций процесса. После радикального облучения у 10—30% больных с IA—ПА стадиями и 30—60% с ПБ—IV стадиями после сочетанной полихимиотерапии бывают обострения заболевания в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. Количество обострений не связано с гистологическим типом, наибольшее их число обнаруживается при нодулярном склерозе. На длительность жизни больных лимфогранулематозом влияет наличие или отсутствие симптомов интоксикации; это лучше всего демонстрируют больные со II стадией процесса.
Существует несколько подходов к проблеме рецидивиро- вания лимфогранулематоза.
Наибольшее распространение приобрела такая последовательность схем лечения: MOPP ^ ABVD ^ SCAB (или ABDIC).
Интенсификация лечения, удлинение жизни больных лимфогранулематозом приводят к увеличению поздних осложнений лечения. Бесплодие наступает у всех мужчин и у 50% женщин, получавших лечение по схеме МОРР. Оно встречается значительно реже при использовании других комплексов препаратов. У больных лимфогранулематозом через 2—8 лет после окончания лечения (особенно сочетанного) увеличивается число острых миелобластных лейкозов.
Перечень программ, применяемых для лечения лимфогранулематоза.
МОРР
Эмбихин (мустарген) 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день. Винкристин (онковин) 1,4 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан (прокарбазин) 100 мг/м2 ежедневно внутрь. Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
6 2-недельных циклов с 2-недельными интервалами; пред- низолон в составе 1-го и 4-го циклов.
MVPP
Эмбихин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан 100 мг/м2 ежедневно внутрь.
Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
Длительность цикла и перерыва — те же, что при схеме МОРР.
CVPP
Циклофосфан 600 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день. Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан 100 мг/м2 ежедневно внутрь.
Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
Длительность цикла и перерыва — те же, что и при схеме МОРР.
ABVD
Адриамицин 25 мг/м2 внутривенно, 1-й и 4-й день. Блеомицин 10 мг/м2 внутривенно, 1-й и 14-й день. Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 14-й день. Имидазол-карбоксамид (ДТИК) 150 мг/м2 внутривенно, 1-й 2-й, 3-й, 4-й, 5-й день или 375 мг/м2 внутривенно, 1-й и 14-й день.
6 2-недельных циклов с 3-недельными интервалами.
В-МОРР
Блеомицин 2 мг/м2 внутривенно или внутримышечно, 1-й и 8-й день + МОРР.
Длительность цикла и перерыва — те же, что при схеме МОРР.
CCVPP
CCNU 75 мг/м2 внутрь, 1-й день.
Винбластин 4 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан 100 мг/м2 ежедневно внутрь.
Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
6 2-недельных циклов с 2-недельными интервалами, пред- низолон в составе 1-го и 4-го циклов.
МАВОР
Эмбихин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Адриамицин 25 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Блеомицин 30 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Винкристин 1,2 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Преднизолон 60 мг/м2 ежедневно внутрь, 1—14-й день.
Интервал между циклами — 4 недели.
BCVPP
BCNU 100 мг внутривенно, 1-й день.
Циклофосфан 1 г внутривенно, 1-й день.
Винбластин 5 мг внутривенно, 1-й день.
Натулан 100 мг/сут внутрь, 1—10-й день.
Преднизолон 60 мг/сут, 1—10-й день.
SCAB
Стрептозотоцин 500 мг/м2 внутривенно, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.
CCNU 100 мг/м2 внутрь, 1-й день.
Адриабластин 45 мг/м2 внутривенно, 1-й день.
Блеомицин 15 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день каждые 4 недели.
ABDIC
Адриабластин 45 мг/м2 внутривенно, 1-й день.
Блеомицин 5 мг/м2 внутривенно, 1-й и 5-й день.
ДТИК 200 мг/м2 внутривенно, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.
CCNU 50 мг/м2 внутрь, 1-й день.
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.
Интервал между циклами — 4 недели.
При ЬАа стадии проводится 2 курса полихимиотерапии и далее выполняется радикальная программа облучения, после чего проводится 4 курса полихимиотерапии. Удаление селезенки при ЬАа стадии не строго обязательно. При IB, II, III стадиях спленэктомия обязательна. В IB—III стадиях проводятся 2—3 курса полихимиотерапии (желательно чередовать курсы СОРР и CHOP или СОРР и МОРР; особенно важно это чередование при неполном эффекте выполняемой схемы полихимиотерапии), затем назначают радикальную программу облучения, после которой проводят еще 3—4 курса полихимиотерапии (желательно с чередованием схем).
Для терапии в IV стадии нет строгих программ, однако принцип радикализма и в этой стадии позволяет добиваться
выздоровления в 25% случаев. При поражении ткани легкого желательно удаление доли вместе с опухолевым очагом, а также лимфатических узлов корня легкого (средостения). При сдавлении спинного мозга больному облучают пораженный участок в дозе до 45—50 Гр, включая в зону облучения по одному сегменту, расположенному выше и ниже предполагаемого очага. При локальном поражении печени в случае неэффективности полихимиотерапии может проводиться локальное облучение в дозе до 30 Гр. Однако часто при IV стадии процесса локальная терапия невозможна из-за распространенности поражения; поэтому основной является полихимиотерапия — 10—12 курсов чередующихся схем.
При рецидиве лимфогранулематоза, если процесс локален и доступен для хирургического вмешательства, необходима биопсия с экстирпацией всей группы увеличенных лимфатических узлов (всегда надо иметь в виду возможность развития у больного другой опухоли). При локальном рецидиве его зону затем облучают в дозе 45 Гр и смежные зоны лимфатических узлов — в дозе 40 Гр. В дальнейшем проводится 6 курсов чередующихся схем полихимиотерапии.
При данной патологии отсутствуют выраженные очаги склероза и некроза. Клетки Березовского-Штернберга также немногочисленны. В том случае, если они определяются, то это не типичные «диагностические» формы.
Нодулярный склероз сопровождается образованием правильных тяжей коллагена, которые делят сформировавшуюся опухолевую ткань на множество участков округлой формы.
По своей морфологии смешанно клеточный вариант лимфогранулематоза более близок к классическому описанию Штернберга.
Клиника
Клиническая картина заболевания крайне разнообразна.
Первоначально заболевание развивается в лимфатических узлах, при этом патологический процесс распространяется на большинство органов, данное заболевание сопровождается симптомами интоксикации. Основную клинику заболевания определяет поражение внутренних органов. Первым симптомом лимфогранулематоза является увеличение лимфатических узлов. Как правило, патологический процесс развивается в шейных лимфатических узлах.
Данные лимфатические узлы подвижны, плотно-эластичной консистенции, не спаяны с кожей, крайне редко отмечается болезненность при пальпации. По мере развития патологического процесса увеличенные лимфатические узлы сливаются в крупные конгломераты.
У некоторых больных увеличиваются лимфатические узлы средостения. Обычно такое увеличение выявляется случайно при флюорографии. Также возможно появление клинической картины на поздних сроках развития конгломерата, который сопровождается кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены.
В некоторых случаях заболевание развивается остро, больные жалуются на повышение температуры тела, стремительное снижение массы тела. Обычно увеличение лимфатических узлов при данном заболевании отмечается позднее.
Лабораторными признаками патологии являются лейкопения и анемия.
В периоде разгара заболевания отмечается поражение всех лимфоидных органов, также в патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы, при этом поражение селезенки встречается у 30% больных.
Также достаточно часто поражаются легкие. Довольно часто при лимфогранулематозе выявляется скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, данное поражение обнаруживают при рентгенологическом исследовании.
Развитие опухоли из лимфатических узлов обычно инфильтративное, прорастает в сердце, пищевод, трахею.
С такой же частотой, как и при поражении легких, в патологии фигурирует поражение костной системы, самыми часто поражающимися костями являются позвонки, грудина, кости таза, ребра.
Стоит отметить, что первыми симптомами поражения костной системы являются интенсивные боли. Достаточно редко поражение кости является первым видимым признаком лимфогранулематоза.
Поражение печени обычно сопровождается повышенной активностью щелочной фосфатазы, также снижается альбумин сыворотки.
Желудочно-кишечный тракт в патологический процесс обычно вовлекается вторично, в результате сдавления или прорастания опухоли из пораженных лимфатических узлов.
Крайне редко наблюдается лимфогранулематозное поражение желудка, а также тонкого кишечника.
Среди других поражений отмечаются поражения центральной нервной системы, обычно спинного мозга. Патологические очаги располагаются в мозговых оболочках, приводя к серьезным неврологическим расстройствам. Другим достаточно часто вовлекаемым органом при данном заболевании является кожа.
У половины больных отмечается умеренный нейтрофиль- ный лейкоцитоз. На поздних этапах, как правило, наблюдается лимфоцитопения. У 0,5—3% больных лимфогранулематозом выявляется высокая эозинофилия (до 80%), у 10—15% обострения сопровождаются повышением числа тромбоцитов (до 6 х 105 в 1 мкл). Анемия, лейкопения, тромбоцитопения с геморрагическим диатезом нередки на поздних стадиях болезни и чаще бывают следствием интенсивной лучевой и химиотерапии.
Ускорение СОЭ — неспецифический симптом при лимфогранулематозе, достаточно чутко отражающий активность процесса (за исключением терминального периода). Увеличение СОЭ ассоциируется с повышением содержания ах- и особенно а2-глобулина (за счет церулоплазмина и гаптоглобина) и фибриногена.
Миелограмма у больных лимфогранулематозом, как правило, не имеет существенных отклонений от нормы, но исследование костного мозга в отдельных случаях обнаруживает характерную морфологическую картину лимфогранулематоза.
В основу современной клинической классификации лимфогранулематоза положено постепенное распространение заболевания из первичного очага на соседние участки лимфатической системы. Она делит лимфогранулематоз на 4 стадии. Каждая стадия подразделяется на две подгруппы, в зависимости от отсутствия (А) или наличия (Б) одного или нескольких общих симптомов заболевания.
Клиническая классификация лимфогранулематоза
Стадия I. Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного внелимфатического органа или локализации (IE1).
Стадия II. Поражение лимфатических узлов двух областей и более по одну сторону диафрагмы (II) или то же и местное поражение одного внелимфатического органа или распространение (ПЕ) по ту же сторону диафрагмы.
Количество пораженных областей (локализаций) лимфатических узлов указывается арабской цифрой: II2, II3.
Стадия III. Поражение лимфатических узлов любых областей по обеим сторонам диафрагмы (III), сопровождаемое либо местным поражением одного внелимфатического органа, либо распространением (IIIE), или поражением селезенки (IIIS), или поражением того и другого (IIIES).
Стадия IV. Диффузное поражение одного или более органов с поражением лимфатических узлов или без них.
Локализация поражения в IV стадии, доказанная гистологически, обозначается символами: L — легкие, Н — печень, М — костный мозг, О — кости, Р — плевра, D — кожа, подкожная клетчатка. Поражение печени и костного мозга — всегда IV стадия.
Общие симптомы (Б).
- Ночные поты.
- Температура выше 38 °С.
- Похудание на 10% и более за 6 месяцев.
Лимфатические органы: лимфатические узлы, селезенка,
тимус, кольцо Вальдейера—Пирогова.
Течение лимфогранулематоза весьма многообразно — от доброкачественного, затягивающегося на многие годы, до подострого, приводящего больных к смерти за несколько месяцев. При определении прогноза следует учитывать пол заболевшего (у мужчин лимфрогранулематоз обычно тяжелее), возраст (прогноз хуже у детей и пожилых людей), стадию заболевания, гистологический вариант, выраженность общих симптомов. Выживаемость больных в большой степени определяется наличием или отсутствием общих симптомов. Без интоксикации болезнь может быть неопределенно долгой, с ее появлением прогноз резко утяжеляется, длительность жизни ограничивается одним или несколькими годами.
Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются биологические показатели активности:
- ускорение СОЭ более 30 мм/ч;
- повышение концентрации фибриногена более 5,0 г/л;
- повышение концентрации а2-глобулина более 10 г/л;
- повышение концентрации гаптоглобина более 1,5 мг%;
- повышение концентрации церулоплазмина более 0,4 единиц экстинкции.
Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышают указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса (ее обозначают в диагнозе буквой б — II Аб).
Появление этих признаков активности в период ремиссии обычно указывает на начинающееся обострение.
Лимфогранулематоз может осложняться острой асфиксией (при быстром увеличении лимфатических узлов средостения), сдавлением желчного протока с развитием механической желтухи, кишечной непроходимостью (при сдавлении кишечника лимфатическими узлами), образованием свищей увеличенных периферических лимфатических узлов. Наиболее грозным осложнением является нарушение белкового обмена почек и кишечника. Как правило, оно быстро приводит к смерти больного.
Беременность неблагоприятно влияет на течение лимфогранулематоза. Сохранение беременности препятствует своевременному обследованию и лечению. Обострения при беременности происходят в 63% случаев.
На течении заболевания отрицательно отражаются инсоляция, физиотерапевтические процедуры (кварц, УВЧ, гальванизация, грязи). Причиной смерти большинства больных лимфогранулематозом становится прогрессирование заболевания, приводящее к кахексии, легочно-сердечной, печеночной, печеночно-почечной недостаточности, нарушениям белкового обмена. В 25% случаев к смерти приводят осложнения лечения: нарушения кроветворения, гнойные инфекции, кровотечения, вторичные злокачественные новообразования. От осложнений лечения обычно умирают больные с лимфоидным преобладанием и нодулярным склерозом, а больные с вариантом лимфоидного истощения, как правило, умирают непосредственно от прогрессирования заболевания.
Лимфогранулематозу присущ иммунный дефект в виде резкого угнетения или выпадения кожных реакций замедленного типа. Этот дефект проявляется отрицательными результатами кожных проб с туберкулином, с динитрохлорбензолом, поздним отторжением пересаженного кожного лоскута. Дефект проявляется у нелеченных больных с начальными стадиями лимфогранулематоза и нарастает с развитием болезни, особенно при присоединении общих симптомов. Однако способность к образованию антител при лимфогранулематозе сохраняется, снижаясь лишь в терминальном периоде.
Иммунный дефект при лимфогранулематозе связан с нарушением функций Т-лимфоцитов, но прямой корреляции между общим числом лимфоцитов и иммунным дефектом нет. Обнаружено увеличение числа Т-супрессоров, вырабатывающих простагландины, что приводит к иммунологической гипореактивности. Кроме того, выявлены антитела, фиксированные на Т-лимфоцитах и подавляющие их функциональную способность. Иммунологические сдвиги при лимфогранулематозе характеризуются большей предрасположенностью больных к туберкулезу, вирусным заболеваниям, таким как опоясывающий лишай, корь, ветрянка, гепатит.
При цитогенетических исследованиях материала пораженных лимфатических узлов больше чем у половины больных лимфогранулематозом выявляются нарушения кариотипа — линии аномальных полиплоидных клеток, нередко с различными хромосомными маркерами. Цитогенетическое изучение клеток Березовского — Штернберга выявляло в 1 случае из 8 маркерные хромосомы, доказывающие моноклональное происхождение этой клетки.
Лечение
В последние годы в связи с увеличением числа больных лимфогранулематозом, получивших лучевую терапию, все большее внимание обращают на поздние лучевые повреждения: пневмо- ниты, перикардиты, калечащий фиброз подкожной клетчатки, повреждения нервной системы. Увеличение поздних осложнений заставляет искать новые методы лучевой терапии, уменьшать дозы облучения в результате комбинации с химиотерапией.
Химиотерапия. Монохимиотерапия — изолированное употребление винбластина, натулана, хлорбутина и других препаратов — применяется редко либо у больных преклонного возраста, либо у много леченных больных с гипоплазией кроветворения.
Метод лечения первичного больного лимфогранулематозом выбирают в зависимости от стадии, гистологического варианта, наличия или отсутствия общих признаков.
Методом выбора для больных IA—ПА стадиями в настоящее время считается радикальная лучевая терапия. Однако применение полихимиотерапии по схеме МОРР в этих стадиях дает столь же хорошие результаты. Полихимиотерапия у больных с I—II стадиями делает не всегда нужной диагностическое исследование брюшной полости.
Больным с К, ПВ, ША, ШБ и IVA стадиями предпочтительно назначать сочетанную (полихимио- и лучевую) терапию. Чаще используются МОРР или ее варианты, число циклов — не менее 3. Существуют и различные варианты лучевой терапии — от локального облучения первичных очагов поражения в сниженных дозах до радикального (3 этапа) с облучением экстралимфатических очагов при IVA стадии. Следует учитывать, что неблагоприятные гистологические варианты лимфогранулематоза требуют больших доз лучевого воздействия. Больным с симптомами интоксикации после окончания лучевой терапии проводят еще не менее 3 последовательных циклов полихимиотерапии.
В качестве поддерживающего лечения можно применять циклы реиндукции комплексами препаратов каждые 2, 4, 6 месяцев в течение 3 лет; можно использовать винбластин. Отношение к поддерживающему лечению неоднозначно в различных центрах по лечению лимфогранулематоза.
При IVB стадии показана цикловая полихимиотерапия с последующей поддержкой ремиссии в случаях ее достижения. Возможно дополнение полихимиотерапии локальным облучением отдельных локализаций процесса. После радикального облучения у 10—30% больных с IA—ПА стадиями и 30—60% с ПБ—IV стадиями после сочетанной полихимиотерапии бывают обострения заболевания в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. Количество обострений не связано с гистологическим типом, наибольшее их число обнаруживается при нодулярном склерозе. На длительность жизни больных лимфогранулематозом влияет наличие или отсутствие симптомов интоксикации; это лучше всего демонстрируют больные со II стадией процесса.
Существует несколько подходов к проблеме рецидивиро- вания лимфогранулематоза.
- Поддержание состояний улучшения для уменьшения числа больных с обострениями. Существуют схемы полихимиотерапии длительностью до 2 лет с применением нескольких чередующихся каждый месяц комплексов химиопрепаратов. Интенсивное лечение в период улучшения увеличивает число поздних осложнений и уменьшает возможности лечения обострений.
- Разработка методов «терапии спасения» в случаях обострений после относительно щадящей индукционной терапии. Результаты цикловой полихимиотерапии по поводу обострений после радикального облучения (при I—II стадиях) незначительно уступают результатам полихимиотерапии первичных больных. Трудно поддаются лечению обострения у больных с III—IV стадиями. Эффективность первичного лечения или развитие обострения в течение первого года требуют смены комплекса химиопрепаратов.
Наибольшее распространение приобрела такая последовательность схем лечения: MOPP ^ ABVD ^ SCAB (или ABDIC).
Интенсификация лечения, удлинение жизни больных лимфогранулематозом приводят к увеличению поздних осложнений лечения. Бесплодие наступает у всех мужчин и у 50% женщин, получавших лечение по схеме МОРР. Оно встречается значительно реже при использовании других комплексов препаратов. У больных лимфогранулематозом через 2—8 лет после окончания лечения (особенно сочетанного) увеличивается число острых миелобластных лейкозов.
Перечень программ, применяемых для лечения лимфогранулематоза.
МОРР
Эмбихин (мустарген) 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день. Винкристин (онковин) 1,4 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан (прокарбазин) 100 мг/м2 ежедневно внутрь. Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
6 2-недельных циклов с 2-недельными интервалами; пред- низолон в составе 1-го и 4-го циклов.
MVPP
Эмбихин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан 100 мг/м2 ежедневно внутрь.
Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
Длительность цикла и перерыва — те же, что при схеме МОРР.
CVPP
Циклофосфан 600 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день. Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан 100 мг/м2 ежедневно внутрь.
Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
Длительность цикла и перерыва — те же, что и при схеме МОРР.
ABVD
Адриамицин 25 мг/м2 внутривенно, 1-й и 4-й день. Блеомицин 10 мг/м2 внутривенно, 1-й и 14-й день. Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 14-й день. Имидазол-карбоксамид (ДТИК) 150 мг/м2 внутривенно, 1-й 2-й, 3-й, 4-й, 5-й день или 375 мг/м2 внутривенно, 1-й и 14-й день.
6 2-недельных циклов с 3-недельными интервалами.
В-МОРР
Блеомицин 2 мг/м2 внутривенно или внутримышечно, 1-й и 8-й день + МОРР.
Длительность цикла и перерыва — те же, что при схеме МОРР.
CCVPP
CCNU 75 мг/м2 внутрь, 1-й день.
Винбластин 4 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Натулан 100 мг/м2 ежедневно внутрь.
Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь.
6 2-недельных циклов с 2-недельными интервалами, пред- низолон в составе 1-го и 4-го циклов.
МАВОР
Эмбихин 6 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Адриамицин 25 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Блеомицин 30 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Винкристин 1,2 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день.
Преднизолон 60 мг/м2 ежедневно внутрь, 1—14-й день.
Интервал между циклами — 4 недели.
BCVPP
BCNU 100 мг внутривенно, 1-й день.
Циклофосфан 1 г внутривенно, 1-й день.
Винбластин 5 мг внутривенно, 1-й день.
Натулан 100 мг/сут внутрь, 1—10-й день.
Преднизолон 60 мг/сут, 1—10-й день.
SCAB
Стрептозотоцин 500 мг/м2 внутривенно, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.
CCNU 100 мг/м2 внутрь, 1-й день.
Адриабластин 45 мг/м2 внутривенно, 1-й день.
Блеомицин 15 мг/м2 внутривенно, 1-й и 8-й день каждые 4 недели.
ABDIC
Адриабластин 45 мг/м2 внутривенно, 1-й день.
Блеомицин 5 мг/м2 внутривенно, 1-й и 5-й день.
ДТИК 200 мг/м2 внутривенно, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.
CCNU 50 мг/м2 внутрь, 1-й день.
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, 1, 2, 3, 4, 5-й дни.
Интервал между циклами — 4 недели.
При ЬАа стадии проводится 2 курса полихимиотерапии и далее выполняется радикальная программа облучения, после чего проводится 4 курса полихимиотерапии. Удаление селезенки при ЬАа стадии не строго обязательно. При IB, II, III стадиях спленэктомия обязательна. В IB—III стадиях проводятся 2—3 курса полихимиотерапии (желательно чередовать курсы СОРР и CHOP или СОРР и МОРР; особенно важно это чередование при неполном эффекте выполняемой схемы полихимиотерапии), затем назначают радикальную программу облучения, после которой проводят еще 3—4 курса полихимиотерапии (желательно с чередованием схем).
Для терапии в IV стадии нет строгих программ, однако принцип радикализма и в этой стадии позволяет добиваться
выздоровления в 25% случаев. При поражении ткани легкого желательно удаление доли вместе с опухолевым очагом, а также лимфатических узлов корня легкого (средостения). При сдавлении спинного мозга больному облучают пораженный участок в дозе до 45—50 Гр, включая в зону облучения по одному сегменту, расположенному выше и ниже предполагаемого очага. При локальном поражении печени в случае неэффективности полихимиотерапии может проводиться локальное облучение в дозе до 30 Гр. Однако часто при IV стадии процесса локальная терапия невозможна из-за распространенности поражения; поэтому основной является полихимиотерапия — 10—12 курсов чередующихся схем.
При рецидиве лимфогранулематоза, если процесс локален и доступен для хирургического вмешательства, необходима биопсия с экстирпацией всей группы увеличенных лимфатических узлов (всегда надо иметь в виду возможность развития у больного другой опухоли). При локальном рецидиве его зону затем облучают в дозе 45 Гр и смежные зоны лимфатических узлов — в дозе 40 Гр. В дальнейшем проводится 6 курсов чередующихся схем полихимиотерапии.