о частоте отдельных видов возбудителей сепсиса довольно разноречивы. В некоторых случаях возбудителем сепсиса может бьггь ассоциация микробов, имевшаяся в первичном очаге или возникшая в течение септического процесса. Такой сепсис отличается особо тяжелым клиническим течением. Наиболее часто возбудителем септических состояний явля-
Таблица 1.2
Факторы, способствующие транслокации
о нарушения гемодинамики о замедление пассажа по кишечнику о эндотоксемия
о снижение иммунореакгивности о белковое голодание о парентеральное питание
о грубые микробиологические сдвиги в результате лечения антибиотиками широкого спектра действия.
Таблица 1.3
Инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus
|
Заболевания кожи о Инфекции ран о Фолликулиты, фурункулы оЯчмень, гидрадениты оАбсцессы, карбункулы |
Кишечные заболевания о Пищевая токсико-инфекция |
|
Заболевания костей и суставов |
Болезни сердца |
|
о Остеомиелит |
о Эндокардит |
|
о Септический артрит |
о Перикардит |
|
Заболевания органов дыхания |
Заболевания ЦНС |
|
о Пневмония |
о Менингит |
|
о Абсцесс легкого |
оАбсцесс мозга |
|
о Эмпиема |
|
ются представители нормальной микрофлоры организма человека, активирующаяся и проникающая в кровеносное русло в процессе транслокации из основного очага эндогенного очага инфильтрирования — кишечника. Условия усиления этого процесса представлены в табл. 1.2.
Таблица 1.4
Факторы вирулентности стафилококка
Структурные
«Большой пептидогликановый комплекс в оболочке (прочность)
°Тейхоевая кислота
«Протеин А (подавляет фагоцитарную способность нейтрофилов)
Токсины
«Энтеротоксины (5)
«Гемолизины (4)
«Эксфолиативные токсины (2)
«Токсин -1 Ферменты «Катал аза «Коагулаза
«Гиалуронидаза
У тяжелых больных, находящихся в критическом состоянии, 1 как правило, эти факторы суммируются, к ним присоединяются расстройства гемодинамики, гипоксия, неблагоприятное влияние стресса — операционного, травматического, болевого и другого происхождения.
Золотистый стафилококк широко представлен в этиологии инфекционных заболеваний (см. табл. 1.3).
Факторы, определяющие высокую вирулентность стафилококка приведены в табл. 1.4.
Таблица 1.5
Заболевания, обусловленные стафилококковым токсином Синдром токсического шока (СТШ)
0 Осложнения при стафилококковой инфекции кожи, легких, инфицированных хирургических ранах 0 При использовании внугривагинальных гиперабсорбирующих тампонов (во время менструаций)
Стафилококковый ожогоподобный кожный синдром (СОКС)
0 Генерализованный эксфолиативный дерматит (преимущественно у новорожденных — болезнь Риттера)
0 Образование больших дряблых пузырей (чаще у взрослых). Отслойка происходит в пределах эпидермиса.
Таблица 1.6
Развитие антимикробной устойчивости
Основные причины
0 Хромосомные изменения: происходят вследствие спонтанных мутаций 0 Внехромосомные изменения: обусловлены переносом генетической информации плазмидами Основные механизмы микробной устойчивости
0 Разрушение антимикробного препарата (разрушение пенициллинов и цефалоспоринов -лактамазными микроорганизмами)
0 Изменение структуры рецепторов / мишеней для препаратов (резистентность Staphylococ cus aureus к метициллину)
0 Снижение проницаемости клеточных мембран (устойчивость Staphylococcus _ aureus к имипенему)
1 Заболевания, вызываемые стафилококковым токсином, пе
речислены в табл. 1.5.
Основные причины и механизмы антимикробной устойчивости стафилококка представлены в табл. 1.6.
Характер антибактериальной резистентности стафилококков указан в табл. 1.7.
Таблица 1.7
Резистентность стафилококков к антибактериальным препаратам
о -лактамазы (пенициллиназы) обеспечивают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам
о Метищшшнрезистентные золотистые стафилококки (МРЗС) устойчивы ко всем -лактамным и цефалоспориновым антибиотикам о Метициллинрезистентные эпидермальные стафилококки (МРЭС) приобретают патогенные свойства у больных со сниженным иммунитетом и у больных с протезами клапанов сердца и суставов о Больных — носителей МРЭС необходимо изолировать!
МРЗС и МРЭС сохраняют чувствительность к ванкомицину
Критерии токсического шока, обусловленного стафилококковым токсином, представлены в табл. 1.8.
Существенную роль в принципиальной неспособности иммунной системы к выработке эффективного иммунитета против оппортунистических инфекций играет наличие у этой группы микроорганизмов перекрестно реагирующих антигенов (общих с антигенами человека). Например, 2 антигена Streptococcus А сходны с миофибриллами сердца. Микрофлору биоценозов макроорганизма можно представить как особую «пятую» тканевую структуру наряду с эпителиальной, мышечной, соединительной и нервной тканями. Поэтому и иммунная реакция на нее не может быть выраженной в здоровом организме.
Патогенез. Возникновение сепсиса обычно связано с проникновением микробов и их токсинов непосредственно в кровяное русло или через лимфатические пути. Инвазия возбудите-
Таблица 1.8
Диагностика синдрома токсического шока, обусловленного стафилококковым токсином
Анамнез заболевания: острое начало, в первые дни менструации, при использовании тампонов или при кожных, послеоперационных инфекциях.
Клиника СТШ:
°Высокая температура тела 0Артериальная гипотензия (ортостатическая)
0Диффузная эритема («солнечный загар»)
0 Гиперемия слизистой влагалища
оМиалгия
°Дезориентация
°Поражение часто 3 систем (ЖКТ, почки, печень)
Лабораторные данные: оОбнаружение Staphylococcus aureus в выделениях из влагалища (в крови его не выявляют) о Тромбоцитопения
©Увеличение уровня креатинфосфокиназы
ля, как правило, происходит через поврежденную кожу или ели- зистую оболочку, где образуется гнойно-инфекционный, так называемый первичный септический очаг. Возможность проникновения возбудителя в кровь через анатомически неповрежденную кожу или слизистую оболочку и при отсутствии местного инфекционно—воспалительного процесса допустима, по-видимому, лишь в условиях критического состояния организма и резкого снижения его барьерных функций (длительная глубокая артериальная гипотензия, гипоксия, поражение проникающей радиацией, иммунодепрессивными и цитотоксическими средствами, экзогенные и эндогенные интоксикации).
Из первичного септического очага микробы перманентно или периодически поступают в кровяное русло, обуславливая бактериемию. Помимо этого наличие первичного очага сопряжено с сенсибилизацией организма и изменением его реактивности. Сама по себе бактериемия обнаруживается почти у 30 % больных с местными гнойными заболеваниями и примерно
1 у одной трети из них она не имеет каких-либо клинических проявлений, т.к. микробы, проникшие в кровяное русло, погибают в органах, богатых элементами системы мононуклеарных фагоцитов, и быстро исчезают из циркулирующей крови.
Важным звеном в механизме формирования патологических реакций при сепсисе является интоксикация продуктами жизнедеятельности возбудителя и веществами, образующимися вследствие ферментативного распада и нарушенного метаболизма тканей. Так, у больных сепсисом концентрация протеоли- тических ферментов в плазме циркулирующей крови значительно выше, чем в очагах гнойного воспаления. Это дало основание считать, что повышенное образование протеаз возникает при сепсисе не только в очаге воспаления, но и в циркулирующей крови, где происходит гибель большого числи лейкоцитов, ли- зосомы которых богаты протеазами. Увеличению протеаз в крови, по-видимому, способствует также повышенное выделение этих ферментов лейкоцитами, ведущее к активированию кини- нов. Все же главную роль в активации протеолишческих ферментов играет микрофлора септического очага, а влияние клеточных лизосомальных протеаз является вторичным и имеет меньшее значение. Гиперферментемия сама по себе обуславливает общую интоксикацию организма, а протеолитические ферменты высокой активности могут к тому же давать очаговый некроз в различных тканях и органах. Участки некроза, обсеменяясь и распадаясь, превращаются в метастатические гнойные очаги. Активация кининов и общего протеолиза при сепсисе ведет к активации свертывающей системы крови с развитием блокады микроциркуляции и внутрисосудистого диссеминированного свертывания — так называемого синдрома ДВС.
Главная роль в борьбе с условно-патогенными микробами при их попадании в стерильные среды организма принадлежит факторам естественного иммунитета, т.е. фагоцитозу, естествен-
ным антителам и исходной реактивности Т-клеточного звена 1 иммунитета. В патогенезе септических состояний в равной степени важна не только качественная, но и количественная оценка возбудителя, т.е. адекватность реальной микробной нагрузки защитным резервам организма.
Медиаторы сепсиса. В настоящее время «пусковым» механизмом сепсиса считают стимуляцию на выработку медиаторов сепсиса (см. табл. 1.9) клеток хозяина чрезмерным количеством бактерий и/или их фрагментов.
Таблица 1.9
Медиаторы сепсиса
| Цитокины | Типичные медиаторы воспаления |
| Провоспалительные: | оДейкотриены (LTB4, LTC4 LTE4) оПростагландины (PGE2, PG12, ТХА2) |
| 0 Фактор некроза | о Кислородные метаболиты |
| опухолей (TNF- ) | 0 Белки каскада комплемента |
| 0Интерлейкины (ИЛ-1, 6, 8) | 0 Гистамин |
| Противовоспалительные: | 0 Серотонин
о Фактор Хагемана (XII) оБрадикинин |
| оИЛ-10 | о Оксид азота (N0) |
| (^Трансформирующий ростовой | ° Фактор активации тромбоцитов |
| фактор- 1, (TGF- 1) | о
j |
Для грамотрицательных — Гр(—) бактерий наиболее активным и хорошо изученным фрагментом является эндотоксин, для грамположительных — Гр(+) бактерий — комплекс пепти- догликан и тейхоевая кислота. Эти соединения представляют собой компоненты клеточных стенок соответствующих бактерий. Клинически Гр(—) сепсис протекает главным образом с недостаточностью циркуляции, гипотензией, уменьшением перфузии тканей, сопровождаясь при этом тяжелым инфекционным токсикозом. Для Гр(+) сепсиса более характерно медленное начало, развитие выраженного воспалительного компонента со склонностью к абсцедированию, более длительному прог- 1 редиентному течению с постепенным развитием полиорганной недостаточности. Образование метастатических гнойных очагов связано со способностью этих бактерий прилипать к эндотелиальным клеткам и фиксироваться на тканях (сердечных клапанов, в костях, суставах и внутренних органах). Некоторые формы генерализации процесса при Гр(+) сепсисе (синдром токсического шока, синдром обожженной кожи) связаны с выработкой специфических токсинов в местных очагах инфекции.
Роль структуры и особенностей патогенности микроорганизма. В настоящее время более глубоко изучен патогенез сепсиса, связанного с присутствием Гр (—) инфекции. Рис. 1.1 отражает строение Гр (—) бактерии и позволяет объяснить некоторые механизмы, которые носят повреждающий характер.
Исследования показали, что специфические участки мембраны Гр(—) бактерии способны активировать различные типы клеток, вовлекаемые в патогенез сепсиса. Так называемый липид А, эсге- рифицированный глюкозамин, совместно с пирофосфатами и жирными кислотами, связанными с эфирными и амидными группами, формирует часть липополисахаридной клеточной мембраны. Введение этого токсина вызывает симптомы сепсиса у лабораторных животных, а в больших дозах — смерть. У добровольцев в результате подобных инъекций симптоматика развивается уже через 30 минут, включая снижение АД, которое сопровождается увеличением сердечного выброса и периферической вазодилатацией. Эндотоксин специфически активирует систему свертывания, в результате чего развивается местная и системная реакция Швартцма- на. У животных, которым инъецировали повторную дозу эндотоксина, развивался фокальный некроз как местная реакция и некроз кортикального вещества почек вследствие системного ответа. Возникновение лихорадки также результат введения токсина и в большой степени обусловлен выбросом цитокинов.
1 Роль тумор-некротизирующего фактора (TNF- ). Считается,
что TNF- является одним из ведущих медиаторов в развитии септического процесса. Введение его экспериментальным животным приводит к состоянию, имитирующему сепсис, симптомы которого включают в себя гипотензию, нейтропению и увеличение капиллярной проницаемости. Различные типы клеток выбрасывают TNF- и другие цитокины. Однако роль TNF- не так проста, его уровень может повышаться и при других состояниях, включая ревматоидный артрит или системный люпусный эри- тематоз, которые протекают без типичных повреждений, встречающихся при сепсисе. Большие изменения в уровне TNF- встречаются у здоровых людей, где он составляет 75,3+15,6 пиког/мл. Повышение уровня TNF- не относится к достоверному признаку сепсиса, так как может иметь фазовый характер.
Прочие медиаторы септического процесса манифестируют развитие критического состояния. Так, увеличение уровня ци- токинов IL-1, IL-6, IL-8 встречается одновременно с активацией системы комплемента и каскада коагуляции. В результате метаболизма арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, простагландины и тромбоксан А2. По мере развития септического состояния уровень фактора активации тромбоцитов (PAF) также увеличивается, что может стимулировать неблагоприятные эффекты в виде адгезии тромбоцитов на базальной мембране эндотелия и выпадения фибрина. Разрушение подобных адгезивных наложений, которое обычно облегчается активаторами плазминогена, ингибируется медиаторами, чье присутствие вызвано увеличением уровня TNF- . Предполагается также, что TNF- уменьшает уровень тробомодулина, белка поверхности эндотелиальных клеток, связанного с мембраной. В обычных условиях тромбомодулин соединяется с тромбином и активирует протеин С, ложный антикоагулянт, и в результате этого происходит увеличение коагуляции. По мере развития сепсиса
|
1.2. Этиопатогенез ^ |
|
|
|
Таблица 1.10 |
|
Медиаторы повреждения эндотелия при сепсисе |
|
|
Тумор некротизирующий фактор (TNF- ) |
|
|
Интерлейкины (IL-1 ,-4,-6,-8) |
|
|
Фактор активации тромбоцитов (PAF) |
|
|
Лейкотриены (В4, С4, D4, Е4) |
|
|
Тромбоксан А2 |
|
|
Простагландины (Е2) |
|
|
Простациклин |
|
|
Гамма-интерферон |
|
ситуация осложняется тем, что медиаторы сепсиса могут взаимодействовать между собой, активизируя друг друга. В первую очередь это относится к повреждению эндотелия, чреватым ге- модинамическими нарушениями и развитием полиорганной недостаточности (см. табл. 1.10).
Фактор сосудистом проницаемости
К Высвобождение тром- tv боксана *
Тромбоциты
1 Раннее повреждение, вызванное сепсисом, обусловлено пов
реждением эндотелия легочного русла и дисфункцией легких. Эндотоксин вместе с TNF- , PAF, лейкотриенами, IL-1, тром- боксаном А2 составляют факторы повреждения эндотелия, что увеличивает проницаемость кровеносных сосудов. В определенной мере эти повреждения могут быть результатом активации нейтрофилов, которые прилипают к эндотелиальной поверхности, высвобождают медиаторы воспаления и становятся причиной формирования микроэмболов. Кроме того, они могут впрямую приводить к развитию шока путем капиллярной дила- тации и увеличения проницаемости. Вода и электролиты проходят через поврежденный эндотелий в ткани, нарушая функции легких. Повреждающие факторы и механизмы их влияния на целостность сосудов представлены на рис. 1.2.
Вслед за начавшейся дисфункцией легких наступающие нарушения органных функций отчасти могут быть результатом неадекватного соотношения вентиляция/перфузия и отека легких. Так, за дисфункцией легких может последовать печеночная, затем почечная недостаточность, что и составляет синдром полиорганной недостаточности (ПОН). По мере развития ПОН каждый орган оказывается не в состоянии функционировать адекватно, что приводит к появлению новых факторов повреждающего воздействия на другие органы и системы организма. У пациентов с полиорганной недостаточностью прогноз плохой. Большинство больных умирают в течение 2—3 суток после формирования полиорганной недостаточности.
Факторы риска появляются в связи с внедрением новых медицинских и хирургических технологий. Риск возникновения инфекции возрастает при расширении диапазона применяемых медицинских приспособлений, таких как хирургические протезы, интубационное оборудование, сосудистые и мочевые катетеры, которые при длительном нахождении могут травмировать
покровные ткани, в результате чего через возникающие дефек- 1 ты бактерии проникают внутрь организма. Такие повреждения могут быть и местным очагом инфекции. Еще одной причиной опасных случаев бактериемии служит инфицирование инфузи- онных сред. Наконец, возросшие возможности поддерживать жизнеспособность пациентов с тяжелыми заболеваниями или травмами может давать отсроченную летальность, связанную с осложнениями сепсиса. Хронические заболевания, такие как рак, СПИД и диабет увеличивают риск развития сепсиса.
Описание биологических процессов с помощью количественных характеристик может обеспечить 100% достоверность диагностики сепсиса. Особенно важен поиск доступных широкой практике специфических маркеров, отражающих 3-ю стадию ССВО.
По-ввдимому, в этот период организм пытается сбалансировать ситуацию посредством нейтрализации медиаторов воспаления противовоспалительными цитокинами, растворимыми рецепторами к фактору некроза опухоли, интерлейкину-1 и другими механизмами. Очевидно, что предложенные симптомы ССВО, обладая определенной диагностической и прогностической ценностью, не являются оптимальными для обнаружения начальных фаз реализованного повреждения на дистанции от очага.
Цитокиновая система. Наиболее важная роль в продукции цитокинов принадлежит активированным макрофагам, как свободно циркулирующим в крови и перитонеальной жидкости, так и фиксированным /резидентным/, находящимся в печени, селезенке, легких и других органах. В капиллярах печени, т.е. в синусоидах, наряду с эндотелиальными клетками значительное место занимают купферовские клетки. Они исполняют роль резидентных макрофагов. Следует подчеркнуть, что купферовские клетки составляют более 70% всех макрофагов организма.
Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов,
1 эндотоксина, продуктов распада белков, ксеногенных веществ. Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов, объединенных по их доминирующему действию на другие клетки (см. табл. 1.11).
Таблица 1.11
Комплекс цитокиновой системы
- интерлейкины:
а) провоспалительные (ИЛ 1, 6,8,12);
б) антивоспалительные (ИЛ 4,10,11,13,ИЛ-ра и др.);
- фактор некроза опухоли (TNF- );
- факторы роста и дифференцировки лимфоцитов;
- факторы, стимулирующие рост колоний макрофагов и гранулоцитов;
- факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток.
Большинство реакций при воспалении осуществляется через посредничество цитокинов. ИЛ-1, например, активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует образование белков ранней фазы воспаления, продукцию провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, TNF- ), фактора агрегации тромбоцитов. Увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия и адгезивносгь молекул, вызывает повышение температуры тела. ИЛ-2 стимулирует продукцию интерферона, увеличивает пролиферацию и цито- токсические свойства Т- лимфоцитов. ИЛ-6 активирует Т- и В-лимфоциты и лейкоциты, способствует увеличению лейкоцитоза, повышению температуры и синтеза белков ранней фазы воспаления. TNF- стимулирует секрецию ИЛ-1, ИЛ-6, выделение простагландинов, усиливает активацию нейтрофилов, эози- нофилов, моноцитов. Он активирует комплемент и коагуляцию, увеличивает молекулярную адгезию и проницаемость сосудов, способствует развитию гипотензии, повышает температуру тела. Факторы, стимулирующие рост колоний гранулоцитов и макрофагов, стимулируют рост нейтрофилов, макрофагов, эозинофи- лов, продукцию интерферона и TNF- , ИЛ-1, ИЛ-6.
Приведенные сведения показывают, что провоспалительные 1 цитокины действительно определяют практически все изменения, происходящие в процессе развития воспаления.
Фундаментальную роль в регуляции острого воспаления через посредство активации каскада цитокинов, продукции других провоспалительных медиаторов (TNF- ) играют молекулы белка, известные под названием «ядерный фактор каппа Б —«Nuclear factor kappa В» (каппа — 10-я буква греческого алфавита). Этот фактор активирует продукцию цитокинов и других медиаторов воспаления, играет важную роль в развитии синдрома системного ответа на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции.
Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Nuclear Killer — NK- клетки). Они происходят из костного мозга и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-ми- шени без предварительной сенсибилизации. Эти клетки наряду с макрофагами выполняют надзорную и санитарную функцию.
Цитокины — это пептиды иммунной системы, секретируе- мые практически всеми клетками, принимающими активное участие в иммунных процессах (лимфоциты, фагоцитарные, дендритные, тучные клетки и др.), а также рядом клеточных элементов организма (фибробласгы, клетки эндотелия, некоторые соматические клетки и др.). По своей природе цитокины являются белками или гликопротеинами средней молекулярной массы (15—60 кД). Основными эффекторами клеточного иммунитета служат макрофаги (и другие антиген-представляющие клетки), Т- лимфоциты и полиморфно-ядерные нейтрофиль- ные гранулоциты. Взаимодействие этих клеток в процессе элиминации патогена показано на рисунке 1.3.
Контактируя с патогеном, макрофаг с помощью киллинго- вых реакций атакует его, продуцируя перекисные соединения кислорода или азота. Убитый микроорганизм поглощается, а его антигены (АГ) прогрессируются. При этом макрофаг активируется, вырабатывая аутокринно ИФН-а и ИЛ-6. Секреция ИЛ-6 означает возможность местной регуляции иммунной и воспалительной реакций в организме и участие центральной нервной системы в регуляции иммунных и воспалительных процессов, а также гемопоэза и иммунопоэза. ИЛ-6 стимулирует освобождение АКТГ клетками гипофиза совместно с ИЛ-1, обладает, как и последний, пирогенным действием. Повышенный уровень ИЛ-6 характерен для всех лихорадочных состояний и острых воспалительных процессов. Интересно, что высокий уровень ИЛ-6 и С-реактивного белка расценивают как неблагоприятный фактор, ведущий к более продолжительному течению болезни и высокой смертности.
Важным биологическим предназначением ИЛ-1 — «эндогенного пирогена», гормона иммунной системы — является меж-
системное проведение информации. ИЛ-1 выступает не только 1 как монокин, но и как истинный гормон. Он усиливает супрессию, временно увеличивает концентрацию кортикостерона, повышает запас аргинин-вазопрессина в нервных окончаниях, повышает чувствительность гипофизарно-гипоталамо-надпочеч- никовой системы. Действие его на секрецию инсулина, глюка- гона и катехоламинов опосредуется через центральные адрено- рецепторы. ИЛ-1 является первым звеном в «интерлейкиновом каскаде». После его выделения усиливается продукция ИЛ-2. Последний стимулирует продукцию гормонов: эндорфина,
АКТГ, кортизола, усиливает супрессию. Хроническое воздействие ИЛ-2 модулирует нейроэндокринную активность, что ведет к изменениям в гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковой системе. ИЛ-2 вызывает высвобождение вазопрессина из гипоталамуса и миндалин. Бесконтрольное выделение цитокинов чрезмерно активированными макрофагами и другими цитокинпроду- цирукяцими клетками приводит к тяжелым последствиям. Цитокины вместе с другими медиаторами воспаления из факторов иммунной защиты организма превращаются в фактор агрессии. Синдром системного ответа на воспаление в этих условиях будет прогрессировать непрерывно, состояние больного будет ухудшаться, а при отсутствии адекватной терапии может перерасти в сепсис, септический шок, полиорганную недостаточность.
Важное значение в развитии воспаления имеют свободные радикалы N0, Or, 0N00-, продуцируемые активированными полиморфно- ядерными лейкоцитами наряду с цитокинами и другими медиаторами воспаления. Наиболее активным радикалом является оксид азота (N0). Он синтезируется не только лейкоцитами, но и эндотелием сосудов. Малые размеры этой частицы, отсутствие электрического заряда и липофильность позволяют ей легко проникать через мембраны, принимать участие во многих реакциях, изменять функциональные свой-
- ства некоторых белковых молекул. Повышение продукции N0 под влиянием высокого содержания эндотоксинов и цитокинов усиливает аутодеструктивное, повреждающее действие последних, способствует развитию тяжелой системной реакции организма на воспаление. Вместе с тем N0 при определенных условиях может снижать продукцию цитокинов, оказывать противовоспалительное действие. Центральным звеном в развитии, течении и исходе воспаления является эндотелий. Действительно, клетки эндотелия не только продуцируют N0, эндотелины, фактор активации тромбоцитов, но и являются связывающим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирующими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами, их растворимыми рецепторами и другими медиаторами воспаления. Эндотелий микроциркуля- торного русла тонко реагирует как на изменения концентрации указанных медиаторов в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развивающихся при воспалении. Дезорганизация функции иммунной системы, потеря контроля над продукцией цитокинов и других медиаторов воспаления приводят к тому, что про- и антивоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления вместо ограничения воспалительного процесса и защиты организма начинают оказывать деструктивное, повреждающее действие на ткани не только в очаге инфекции, но и в других органах.
Циркулирующие в крови цитокины непрерывно активируют макрофаги, лейкоциты и другие цитокинпродупирующе клетки, что приводит к неконтролируемой их продукции. В результате этого поверхность эндотелия приобретает повышенную тромбо- генность и адгезивносгь. Эго ведет к микротромбозам и нарушению микроциркуляции. Возникает массивная вазодилатация, переполнение венозного русла, резкое повышение проницаемости сосудистой стенки, гипоксия тканей. Развиваются отеки
и гиповолемия, нарушается кровоснабжение жизненно важных 1 органов, возникает их дисфункция, которая при определенных условиях может переходить в необратимую полиорганную недостаточность и септический шок.
Системный воспалительный ответ инфекционного генеза запускается совокупностью факторов бактериальной вирулентности, к которым относятся: адгезины — бактериальные белки, ответственные за первую ступень взаимодействия с клетками хозяина (преимущественно эпителиальными); инвазины — позволяют бактериям проникать внутрь эукариотической клетки; агрессины — молекулы (например, токсины), обладающие повреждающим действием на клетки-мишени; импедины — бактериальные компоненты, ингибирующие действие защитных сил макроорганизма; модулины — бактериальные молекулы, индуцирующие синтез цитокинов. Первоначальными промоторами адгезии считаются слабые электростатические или ван-дер-ва- альсовы взаимодействия. Несколько протеинов макроорганизма (фибронектин, фибриноген, тромбоспондин, витронектин, ламинин и коллаген) связываются с Гр(+) бактериями, что способствует адгезии. Фибриноген и фибронектин, связанные со Staphylococcus aureus, содержат специфические аминокислотные последовательности, известные как RDGS-последова- тельности: R (Arg) — аргинин, D (Asp) — аспарагиновая кислота, G (Gly) — глицин, S (Ser) — серии, которые взаимодействуют с соответствующими RDGS-чувствительными рецепторами на поверхности нейтрофилов, способствуя их активации.
В частности, угрожающая картина генерализации процесса развертывается вследствие выработки токсина синдрома токсического шока (TSST-1 — toxic shock syndrome toxin). TSST-1 ведет себя как суперантиген, т. е. связывается с молекулами гистосовместимости II класса антигенпрезентирующих клеток (макрофаги, В-лимфоциты), приводя в дальнейшем к акгива-
- ции рецепторов различных Т-лимфоцитов. Эго взаимодействие
рецепторов Т-лимфоцитов и суперантигена ведет к сильному лимфопролиферативному ответу и высвобождению различных цитокинов, включая ИЛ-1 и TNF- . Так, лимфопролиферативное действие стафилококков проявляется у больных относительным лимфоцитозом (в клиническом анализе крови до 40—60% лимфоцитов), что на практике можно использовать для дифференциальной диагностики с сепсисом грамотрицатель- ной этиологии (всегда относительная лимфопения).
Бактериальные модулины, воздействуя на моноциты/макрофаги, фибробласты, лимфоциты и эпителиальные клетки, индуцируют в них синтез цитокинов, которые в свою очередь влияют на поведение этих клеток ауто-, пара- и эндокринным путем, приводя к осуществлению таких процессов, как хемотаксис, метаболическая активность, пролиферация, дифференцировка и запуск клеточного апоптоза (рис. 1.4). Пептидогликан клеточной стенки 1р(+) бактерий (Str. pyogenes, St. aureus, St. epider-
Лимфоциты пролиферации
Дифференцировка
Апоптоз
Рис. 1.4. Биологическое действие бактериальных модулинов
midis) стимулирует выброс ИЛ-6 и TNF- моноцитами. 1 Под действием ферментов пептидогликан быстро разрушается, но и его фрагменты обладают цитокининдуцирующей активностью. Тейхоевые и липотейхоевые кислоты — основные компоненты клеточной стенки Гр(+) бактерий, вместе с пепти- догликаном играют основную роль в развитии цитокининдуци- рованного шока при Гр(+) сепсисе (являясь своеобразным эквивалентом липополисахарида Гр(—) бактерий).
Эндотоксин Гр(—) бактерий увеличивает секрецию ИЛ-1,
ИЛ-6, ИЛ-10 и TNF- , а так же, как и большинство цитокинов, способствует высвобождению нейтрофилов из костного мозга, связыванию их с эндотелиальными клетками. Главным компонентом эндотоксина является липополисахарид, включающий 3 области, или домена: липид А, ядерный антиген и О-специфи- ческий (соматический) антиген, определяющий иммунологические особенности каждого штамма Гр(—)бактерий. С потерей
О-ангагена, необходимого для взаимодействия с клеткой-хозя- ином, вирулентность бактерий уменьшается. Биологическая активность эндотоксина во многом зависит от его липидного компонента (липида А) и концентрации одного из белков сыворотки (липополисахаридсвязывающего белка). Он синтезируется гепатоцитами и взаимодействует с липидом А, нейтрализуя его биологическую активность. Липополисахарид (в комплексе с липополисахарвдсвязывающим белком) способен реагировать со специфическими рецепторами нейтрофилов, макрофагов и липидами высокой плотности.
Важно отметить способность эндотоксина к агломерации или опсонизации клеток организма, в первую очередь эндотелиальных. Необходимое условие такого процесса — высокая концентрация эндотоксина в сыворотке крови. Это неспецифическое связывание с клетками эндотелия при активации комплемента, клеток крови (в первую очередь макрофагов и нейтро-
1 филов) и гемокоагуляции может приводить к обширным повреждениям эндотелия, что является краеугольным камнем в развитии полиорганной недостаточности — основной причины летальных исходов при сепсисе. Избыточная антигенная нагрузка в первую очередь выводит из строя системы неспецифической защиты организма (фагоцитарная и система комплемента). Возникает острое несоответствие возможностей фагоцитарной системы реальной микробной нагрузке, что влечет за собой значительные нарушения функций клеточного и гуморального иммунитета, катастрофическое снижение способности организма сопротивляться инфекции. Чрезмерная концентрация микробных агентов угнетает систему противоинфекцион- ной защиты организма, включающую 3 уровня.
о Первый уровень — конкурентные взаимодействия с бактериями нормальной микрофлоры человека, обозначаемые как колонизационная резистентность. Нерациональная антибиоти- котерапия, а также нарушение кишечного пассажа способствуют разрушению этого барьера.
о Второй уровень — барьеры на пути инвазии: кожа, слизистые оболочки, секрет, который нередко оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие, механически выводит микроорганизмы или стимулирует рост одних микробов, препятствующих размножению других. В большинстве случаев клиническим проявлениям сепсиса предшествуют механические, физические или трофические нарушения целости кожных покровов или слизистых оболочек. При наличии определенного опыта по характеру кожных высыпаний можно с высокой степенью достоверности судить об этиологии сепсиса и более целенаправленно проводить эмпирическую антибиотикотерапию. Так, для стафилококкового сепсиса характерна геморрагическая сыпь на ладонной поверхности пальцев; при пневмококковом поражении — мелкоточечная сыпь на поверхности грудной клет-
ки; для менингококкцемии наиболее типичны полиморфные re- 1 моррагические высыпания на туловище, лице, конечностях.
о Третий уровень — фагоцитарная система организма. Она представлена циркулирующими в крови моноцитами и содержащимися в соединительной ткани нейтрофилами, макрофагами и клетками ретикулоэндотелиальной системы, а также иммунологическими реакциями, опосредованны