К отравляющим веществам общетоксического (общеядовитого) действия относятся синильная кислота, калия цианид, натрия цианид, хлорциан, бромциан.
Наиболее вероятно применение в качестве оружия массового поражения синильной кислоты, которая состоит в арсенале средств химического поражения многих стран. Синильная кислота (HCN) - бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля. Основной путь проникновения паров синильной кислоты в организм - ингаляционный, концентрация яда 0,42 мг/л вызывает быструю смерть.
При попадании синильной кислоты внутрь с зараженной пищей или дои, смертельная доза составляет 1 мг/кг массы тела. Механизм действия синильной кислоты изучен довольно подробно позиций нарушения тканевого дыхания. Установлено, что она вмешивается в течение окислительно-восстановительных процессов в тканях и приводит к развитию гипоксии тканевого (гис- тотоксического) типа.
Система энергообеспечения организма может быть представлена в виде ряда звеньев: окисление субстратов с накоплением протонов и электронов; передача протонов и электронов по цепи дыхательных ферментов, в процессе которой происходит накопление макроэргов (фосфори- лирование). Финальный участок дыхательной цепи — Fe- и Cu-содержащий энзим — цитохро- моксидаза, активирующий кислород, доставляемый из крови, и передающий протоны на 02 с образованием воды (рис. 3.1).

Рис. 3.1. Схема энергообмена
В развитие представлений об обмене энергии большой вклад внесли Нобелевские лауреаты Отто Варбург (открыл цитохромоксидазу, ФАД, НАДф), Питер Митчелл (автор химиоосмоти- ческой гипотезы окислительного фосфорилирования), Фриц Липман (изучил роль АТФ в Метаболической активности клетки) и другие.
Процессы энергообразования в основном происходят в митохондриях. Ферменты дыхательной цепи связаны с внутренней мембраной. Передача электронов осуществляется в такой по-
следовательности:              никотинамиддинуклеотидзависимая              дегидрогеназа; флавинадениндину-
клеотидзависимая дегидрогеназа; кофермент Q (убихинон); цитохромы b1, c1|, с, а, а3.
Таким образом, терминальным ферментом дыхательной цепи являются цитохромы а и а3, называемые цитохромоксидазой.
Достаточно сложным вопросом для понимания процессов энергообеспечения остается выявление механизмов сопряжения окисления и фосфорилирования. Наибольшее распространение получила химиоосмотическая теория Питера Митчелла. Суть гипотезы состоит в следующем.
Компоненты дыхательной цепи, присоединяя электрон, захватывают и протон из матрикса митохондрии (рис. 3.2).
""              —              наружная мембрана ми
тохондрии
межмембранное пространство митохондрии
ОН*

АДФ
матрикс + фосфат
неорганический
Рис. 3.2. Схема химиоосмотической гипотезы окислительного фосфорилирования
(объяснения в тексте)
В процессе передачи электрона по цепи ион Н+ выделяется в межмембранное пространство. При этом наружная поверхность внутренней мембраны митохондрии приобретает положительный заряд, а внутренняя — отрицательный (за счет ионов ОН). Ионы Н+ через особые поры (мембранный белок F0) проникают внутрь митохондрии, т.е. в матрикс. Переход протонов сопровождается выделением свободной энергии, которая аккумулируется расположенной рядом АТ- Фазой. В этот момент и происходит синтез АТФ. Образующаяся в процессе синтеза вода должна быть удалена из зоны реакции. Предполагается, что молекула воды отделяется от АДФ и неорганического фосфата т виде ионов Н+ и ОН— которые выделяются из мембраны в соответствии с градиентами концентраций: ОН- — в межмембранное пространство («наружу»), а Н+ — внутрь митохондрии. В обоих случаях процесс завершается образованием воды.
Таким образом, можно считать, что тканевое дыхание заряжает митохондриальную мембрану, а окислительное фосфорилирование разряжает ее, используя энергию мембранного потенциала для синтеза АТФ.
Синильная кислота, вступая в реакцию с Fe+ цитохромоксидазы, блокирует перенос электрона с железа на молекулярный кислород и прерывает таким образом основной путь тканевого дыхания, по которому, как известно, идет 90-93% окислительных процессов в организме.
В то же время при отравлении цианидами были установлены факты, которые невозможно объяснить только одной гипоксией. Например, клиническая картина экспериментальных отравлений не коррелирует со скоростью угнетения цитохромоксидазы в головном мозге. Как правило, снижение активности фермента запаздывает. При молниеносных формах отравления вообще не выявить сколь-нибудь значимое угнетение энзима. Анализ подобных противоречий позволяет предположить также наличие прямого действия молекул яда на центральную нервную систему, в частности, на дыхательный и сосудодвигательный центры, на каротидные клубочки. Кроме того, цианиды подавляют активность ряда ферментов, участвующих в обмене веществ — каталазы, пе- роксидазы, лактатдегидрогеназы, нарушают обмен кальция.
Клиническая картина отравления цианидами характеризуется ранним появлением признаков интоксикации, быстрым течением с развитием явлений кислородного голодания и преимущественным поражением центральной нервной системы.
Цианиды в токсических дозах вызывают ее возбуждение, а затем — угнетение. В начале интоксикации наблюдается возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров. Это проявляется подъемом артериального давления и развитием выраженной одышки. Крайней формой возбуждения центральной нервной системы являются клонико-тонические судороги, которые сменяются параличом дыхательного и сосудодвигательного центров.
Аналогичная закономерность по смене фаз возбуждения и торможения характерна и для деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В начальной стадии отравления цианидами наблюдается резко выраженное увеличение частоты и глубины дыхания, что следует рассматривать как компенсаторную реакцию организма на гипоксию. Стимулирующее действие цианидов на дыхание обусловлено возбуждением хеморецепторов каротидного синуса и непосредственным действием молекул яда на дыхательный центр. Первоначальное возбуждение дыхания по мере развития интоксикации сменяется его угнетением вплоть до полной остановки.
Уже в раннем периоде отравления наблюдаются изменения в деятельности сердечнососудистой системы — замедляется сердечный ритм, повышается артериальное давление и увеличивается минутный объем кровообращения. Эти изменения происходят как за счет возбуждения цианидами хеморецепторов каротидного синуса и клеток сосудодвигательного центра, так и за счет повышенного выброса катехоламинов и, вследствие этого, спазма кровеносных сосудов. По мере развития интоксикации возбуждение сменяется фазой угнетения — формируется экзотоксический шок, проявляющийся падением артериального давления, учащением пульса с последующей остановкой сердечной деятельности.
При проведении лабораторных исследований отмечается увеличение в крови содержания эритроцитов вследствие рефлекторного сокращения селезенки в ответ на развившуюся гипоксию, выявляются лейкоцитоз, лимфопения, анэозинофилия. Цвет венозной крови становится ярко- алым за счет кислорода, не поглощенного тканями; по этой же причине артериовенозная разница резко уменьшается.
Вследствие угнетения тканевого дыхания изменяется кислотно-основное состояние организма. В самом начале отравления у пораженных развивается дыхательный алкалоз, сменяющийся впоследствии метаболическим ацидозом, что является следствием выраженной активации анаэробного гликолиза. В крови накапливаются недоокисленные продукты обмена — увеличивается содержание молочной кислоты, ацетоновых тел, отмечается гипергликемия.
Различают молниеносную и замедленную формы интоксикации. Молниеносная форма развивается при поступлении яда в организм в большом количестве и проявляется мгновенной потерей сознания, нарушением дыхания, появлением непродолжительного судорожного синдрома, на фоне которого происходит остановка дыхания и наступает смерть. Молниеносная форма прогностически неблагоприятна. Отравление развивается крайне быстро, смерть наступает почти мгновенно и медицинская помощь обычно запаздывает.
При замедленной форме развитие поражения растягивается во времени и клиническая картина более разнообразна. Выделяют три степени тяжести поражений: легкую, среднюю и тяжелую.
Легкую степень характеризуют главным образом субъективные расстройства, которые появляются через 30-40 мин после поражения: неприятный вкус во рту, чувство горечи, развивается слабость, головокружение, ощущается запах миндаля. Несколько позже возникают онемение слизистой оболочки рта, слюнотечение и тошнота. При малейших физических усилиях появляются одышка и выраженная мышечная слабость, шум в ушах, затруднение речи, возможна рвота. После прекращения действия яда все неприятные ощущения ослабевают. Однако в течение 1—3 дней могут оставаться головная боль, мышечная слабость, тошнота и чувство общей разбитости. При легкой степени поражения наступает полное выздоровление.
При интоксикации средней степени тяжести признаки отравления появляются через 10—15 мин после вдыхания яда: вначале — приведенные выше субъективные расстройства, а затем — состояние возбуждения, чувство страха смерти, иногда наступает потеря сознания. Слизистые оболочки и кожа лица приобретают алую окраску, зрачки расширены, пульс урежен и напряжен, артериальное давление повышается, дыхание становится поверхностным. Могут возникать непродолжительные клонические судороги. При своевременном оказании помощи и удалении из зараженной атмосферы отравленный быстро приходит в сознание. В дальнейшем отмеча
ются разбитость, недомогание, общая слабость, головная боль, неприятные ощущения в области сердца, тахикардия, лабильность сердечно-сосудистой системы. Эти явления могут сохраняться 4—6 дней после поражения.
При тяжелых отравлениях, обусловленных высокой концентрацией OB и более длительной экспозицией, поражение проявляется после очень короткого скрытого периода (минуты). Схематически в течении тяжелой интоксикации выделяют четыре стадии: начальную, диспно- этическую, судорожную и паралитическую.
Начальная стадия характеризуется в основном субъективными ощущениями — такими же, как при легкой степени отравления. Она продолжается не более 10 мин и быстро переходит в следующую.
Для диспноэтической стадии типичны признаки кислородного голодания тканевого типа: алый цвет слизистых оболочек и кожных покровов, постепенно усиливающаяся слабость, общее беспокойство, боли в области сердца. У отравленного появляется чувство страха смерти, расширяются зрачки, пульс урежается, дыхание становится частым и глубоким.
В судорожной стадии состояние пораженного резко ухудшается. Появляется экзофтальм, дыхание становится аритмичным, редким, повышается артериальное давление, пульс еще более урежается. Сознание утрачивается, роговичный рефлекс вялый, зрачки максимально расширены, на свет не реагируют. Тонус мышц резко повышен, сохраняется алая окраска кожных покровов и слизистых оболочек. На этом фоне возникают распространенные клонико-тонические судороги, возможен прикус языка. Приступы судорог сменяются непродолжительной ремиссией, вслед за которой снова возможен их рецидив. Судорожная стадия может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов. При тяжелых поражениях она непродолжительна и переходит в паралитическую стадию. Судороги прекращаются, однако у пострадавшего развивается глубокая кома с полной утратой чувствительности и рефлексов, мышечной адинамией, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией. Сохраняется редкое аритмичное дыхание, затем наступает его полная остановка. Пульс учащается, становится аритмичным, артериальное давление падает и через несколько минут после остановки дыхания прекращается и сердечная деятельность.
При благоприятном течении интоксикации судорожный период может продолжаться часами, после чего наступает уменьшение симптомов интоксикации, исчезает алая окраска кожных покровов и слизистых оболочек, в течение 3—4 ч нормализуются лабораторные показатели, которые были максимально изменены в судорожной стадии (гипергликемия, гиперлактацидемия, ацидоз). В периферической крови отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопения, анэозинофилия, при исследовании мочи — протеинурия и цилиндрурия.
В дальнейшем в течение нескольких недель после перенесенного тяжелого поражения могут сохраняться стойкие и глубокие изменения нервно-психической сферы. Как правило, в течение 1—2 нед сохраняется астенический синдром, проявляющийся повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, головной болью, потливостью, плохим сном. Кроме того, могут наблюдаться нарушения двигательной координации, стойкие органические расстройства мозжечкового характера, парезы и параличи различных мышечных групп, затруднение речи, иногда нарушение психики. В основе перечисленных расстройств лежат, по всей вероятности, остаточные явления перенесенной токсической и постгипоксической энцефалопатии.
Соматические осложнения проявляются прежде всего пневмонией. Ее возникновению способствуют аспирация слизи и рвотных масс пострадавшими, длительное их пребывание в лежачем положении. Несколько реже выявляются изменения сердечно-сосудистой системы: в течение первой недели отмечаются неприятные ощущения в области сердца, тахикардия, лабильность пульса и показателей давления, изменения ЭКГ (коронарный характер финальной части желудочкового комплекса). В последующем ЭКГ-изменения сглаживаются, но не исчезают полностью. Проявления коронарной недостаточности обусловлены не только гипоксией сердечной мышцы в остром периоде интоксикации, но и, по-видимому, токсическим воздействием OB на проводящую систему, коронарные сосуды и непосредственно на миокард.
Диагностика. Диагноз поражения синильной кислотой базируется на следующих признаках: внезапность появления симптомов поражения, последовательность развития и быстротечность клинической картины, запах горького миндаля в выдыхаемом воздухе, алая окраска кож
ных покровов и слизистых оболочек, широкие зрачки и экзофтальм. Поражения синильной кислотой следует дифференцировать с отравлениями другими токсическими веществами и OB, которые приводят к развитию судорожного симптомокомплекса (поражения ФОВ, азотистым ипритом, отравления оксидом углерода и др.).
Первая помощь и лечение. Первая помощь при отравлении синильной кислотой заключается в прекращении дальнейшего действия яда, надевании противогаза, при необходимости — проведении ИВЛ.
Антидоты синильной кислоты представлены несколькими группами веществ — это мет- гемоглобинообразователи, серосодержащие соединения и углеводы. Применение метгемоглоби- нообразователей было предложено на основе представления о механизме действия синильной кислоты. Поскольку в молекуле метгемоглобина железо находится в окисной форме, синильная кислота, обладая сродством к Fe3+, быстро вступает с ним в соединение, образуя цианметгемог- лобин. Таким путем синильная кислота задерживается в крови в связанном состоянии, чем предупреждается блокада тканевого дыхания и развитие симптомов интоксикации. Кроме того, мет- гемоглобин, с которым активно соединяется молекула циана, деблокирует железосодержащие дыхательные ферменты посредством обратной диффузии по градиенту концентрации яда из тканей в кровь и способствует восстановлению нарушенного тканевого дыхания.
Образование метгемоглобина достигается применением нитритов. К этой группе веществ относятся антициан (табельный антидот, производное аминофенола), амилнитрит, пропилнит- рит, натрия нитрит.
Опасения, что применение метгемоглобинообразователей приведет к снижению кислородной емкости крови вследствие превращения части гемоглобина в метгемоглобин, оказались несостоятельными. Было доказано, что восстановление тканевого дыхания компенсирует неблагоприятные стороны действия антидотов. Следует только помнить, что количество метгемоглобина в крови, образованное с помощью указанных средств, не должно превышать 30% всего гемоглобина. При 30—40% содержании метгемоглобина достигается связывание до 500 мг цианиона. Кроме того, все нитриты обладают сосудорасширяющим действием и их передозировка может привести к тяжелой сосудистой недостаточности. Поэтому желательно придерживаться рекомендуемых доз препаратов, а при необходимости продолжения антидотного лечения прибегать к применению других антидотов. Использование последних желательно и по другим соображениям. Метгемоглобинообразователи не освобождают организм от присутствия яда. Они только временно связывают циан, который по мере разрушения метгемоглобина и диссоциации циан- метгемоглобина вновь поступает в кровь и приводит к рецидиву интоксикации.
Антидотный эффект метгемоглобинообразователей развивается достаточно быстро, даже когда еще не определяется заметный прирост концентрации метгемоглобина в крови. Это позволяет предположить наличие в структуре их лечебной активности нескольких механизмов. В частности, способности улучшать метаболические процессы в миокарде посредством расширения коронарных сосудов.
При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в дозе 1 мл 20% раствора производится внутривенно в 10 мл 25—40% глюкозы или внутримышечно. Этим достигается инактивация гемоглобина на 20—25%. В дальнейшем антидот может быть введен повторно только внутримышечно через 30—40 мин после первой инъекции, а при необходимости еще раз в той же дозе и интервале времени.
Другим направлением антидотной терапии является использование препаратов, инактивирующих яд. Это серосодержащие соединения, углеводы и хелатирующие агенты (например, препараты кобальта). Известно, что в организме синильная кислота, соединяясь с серой, может превращаться в нетоксичные роданистые соединения. Процесс естественного обезвреживания протекает с участием фермента роданазы. Но при отравлении, когда в организм поступает большое количество циана, эта реакция не обеспечивает быстрого разрушения яда, поэтому для ускорения процесса детоксикации предлагаются препараты, содержащие серу. Наиболее эффективным из донаторов серы оказался натрия тиосульфат. Он рекомендуется для внутривенного введения по 20—50 мл 30% раствора. Недостатком его является медленное действие. Еще одним антидотом, разрушающим циан является глюкоза. Она превращает его в нетоксичные циангидрины. Применяется в виде 25% раствора по 20—40 мл. Глюкоза обладает не только отмеченными анти-
дотными свойствами, но и антитоксическим характером действия, используемым широко при различных острых отравлениях. Недостатком ее, как и натрия тиосульфата, является относительно медленное действие.
Кроме перечисленных выше антидотов, свойствами противоядия обладает метиленовая синь. Являясь акцептором водорода, образующегося в процессе окисления тканевого субстрата, она стимулирует анаэробный путь тканевого дыхания. Сама метиленовая синь превращается при этом в бесцветное лейкосоединение. В результате ее действия восстанавливается функция дегид- раз, становится возможным дальнейшее отщепление водорода от субстрата, т. е. его окисление. Метиленовая синь применяется в 1% растворе внутривенно по 20—50 мл. В большой дозе этот препарат обладает способностью образовывать метгемоглобин. Следует помнить о побочном действии препарата (гемолиз, анемия) и необходимости соблюдения указанных выше дозировок.
Благоприятным лечебным действием обладает унитиол, который, не являясь донатором серы, активирует фермент роданазу и таким образом ускоряет процесс детоксикации. Среди антидотов циана необходимо упомянуть также о соединениях кобальта, в частности — кобальтовой соли ЭДТА (коммерческий препарат «келоцианор», представляющий собой дикобальт ЭД- ТА), образующей с синильной кислотой комплексные неядовитые соли, выводящиеся через почки. Гидроксикобаламин (применяется во Франции) из-за своей способности вызывать пернициоз- ную анемию широкого распространения не получил. Необходимо помнить, что производные кобальта назначаются только в случае, когда диагноз «острое отравление цианидами» не вызывает сомнений. При применении таких соединений не по назначению возможно развитие тошноты, рвоты, тахикардии, гипертензии, аллергических реакций.
Антидотная терапия при поражениях синильной кислотой, как правило, проводится комбинированно: вначале применяют быстродействующие нитриты, а затем — глюкозу и натрия тиосульфат. Последние действуют медленнее метгемоглобинообразователей, но окончательно обезвреживают всосавшийся яд.
В паралитической стадии поражения, кроме применения антидотных средств, необходимо проведение реанимационных мероприятий (ИВЛ, непрямой массаж сердца), введение дыхательных аналептиков. Большое значение имеют также и симптоматические средства: кордиамин, кофеин, эфедрин, а также ингаляции кислорода — повышение напряжения растворенного в плазме кислорода ускоряет окисление циана в крови.
Дальнейшее лечение должно быть направлено на устранение последствий поражения. Проводятся дезинтоксикационная терапия (глюкоза с витаминами, натрия тиосульфат), десенсибилизирующее лечение, профилактика и лечение осложнений (антибиотики и сульфаниламиды).
Этапное лечение. Отравление развивается быстро, поэтому медицинская помощь носит характер неотложной и должна быть приближена к очагу поражения. Следует иметь в виду, что даже при потере сознания и угнетенном дыхании медицинская помощь может быть эффективной.
Первая помощь в очаге включает в себя надевание на пораженного противогаза, применение амилнитрита (в отравленной атмосфере раздавленная ампула с противоядием закладывается под маску противогаза), при необходимости — проведение ИВЛ. Затем осуществляется эвакуация за пределы очага. Пораженные в бессознательном состоянии и перенесшие судорожную стадию интоксикации нуждаются в эвакуации лежа.
Доврачебная помощь дополняет перечисленные мероприятия парентеральным введением 1 мл 20% раствора антициана, при необходимости — 1 мл кордиамина подкожно.
Первая врачебная помощь заключается в комплексном применении антидотов. Повторно вводят антициан, а если антидот не применялся ранее, его внутривенное введение следует произвести на 10 мл 25—40% глюкозе. Затем внутривенно назначают 20—50 мл 30% раствора натрия тиосульфата.
Проводят ингаляцию кислорода. По показаниям применяют внутримышечно по 2 мл 1,5% раствора этимизола и кордиамина. Дальнейшая эвакуация производится только после устранения судорог и нормализации дыхания. В пути следования необходимо предусмотреть оказание помощи при рецидивах интоксикации.
Квалифицированная терапевтическая помощь состоит в проведении прежде всего неотложных мероприятий: ИВЛ (аппаратным методом), повторное введение антидотов (антициан, натрия тиосульфат, глюкоза), ингаляции кислорода, инъекции кордиамина, этимизола. Отсрочен
ные мероприятия квалифицированной терапевтической помощи включают введение антибиотиков, десенсибилизирующих средств, витаминов, жидкостей. Эвакуация тяжелопораженных проводится в ВПТГ, при наличии остаточных неврологических расстройств — в ВПНГ, перенесшие легкую интоксикацию остаются в омедб. Пораженные в коматозном и судорожном состоянии нетранспортабельны.
Специализированная помощь оказывается в лечебных учреждениях в полном объеме. По окончании лечения реконвалесценты переводятся в ВПГЛР, при наличии стойких очаговых неврологических изменений больные подлежат направлению на ВВК.
Особенности поражения хлорцианом. Аналогично синильной кислоте хлорциан вызывает нарушение тканевого дыхания. В отличие от последней он обладает заметным действием на дыхательные пути и легкие, напоминая OB удушающей группы. В момент контакта с хлорцианом наблюдаются явления раздражения дыхательных путей и слизистой глаз, при высоких концентрациях развивается типичная для цианидов картина острого отравления с возможным летальным исходом. В случае благополучного исхода цианидной интоксикации по миновании скрытого периода может развиться токсический отек легких.