Иммунные нейтропении, как и иммунные гемолитические анемии, — группа заболеваний со сходным патогенезом, при которых клетками- «мишенями» для антител и иммунных лимфоцитов являются зрелые нейтрофильные лейкоциты или их предшественники. Различают изо- иммунные, трансиммунные, гетероиммунные (гаптеновые) и аутоиммунные (чаще вторичные) нейтропении. Нейтропения — состояние, при котором количество циркулирующих нейтрофильных лейкоцитов менее 1500 • 109/л. Агранулоцитоз представляет собой крайне тяжелую ее форму и устанавливается при наличии менее 750 • 109/л клеток. Выделение этих критических цифр важно для определения диагноза и прогноза заболевания. Нейтропения у детей сопровождается рецидивирующими или прогредиентными инфекциями слизистых оболочек рта, глотки, дыхательных и мочевых путей; агранулоцитоз — развитием тяжелых смешанных инфекций, некротической энтеропатии и ареактивного сепсиса с эмболическими бактериальными очагами некроза или септикопиемией.
Педиатр наиболее часто встречается с транзиторной нейтропенией новорожденных и гаптеновыми (чаще лекарственными) нейтропенией или агранулоцитозом, реже с нейтропениями при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, злокачественных лимфомах.
Транзиторная нейтропения новорожденных развивается вследствие двух причин: изоиммунизации матери чужеродными антигенами фетальных нейтрофильных лейкоцитов по аналогии с резусной болезнью и трансплацентарного пассажа IgG антител от матерей, страдающих аутоиммунной нейтропенией. В обоих случаях она не требует заместительного или стимулирующего нейтропоэза. Восстановление количества нейтрофильных лейкоцитов, как правило, происходит в течение 28 дней, что совпадает с периодом полураспада IgG — лейкоагглюти- нинов. Более длительные, до 60—70 дней, нейтропении требуют определения лейкоагглютининов в молоке матери, для исключения возможного дополнительного поступления антител в организм ребенка. При развитии инфекции необходимо использовать адекватную антибактериальную терапию с учетом склонности новорожденных к развитию гнойно-воспалительных заболеваний.
Гетероиммунные (гаптеновые) нейтропении чаще всего связаны с приемом амидопирина и сульфаниламидов, реже с приемом ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов, индометацина, левамизола, триме- топрима, метициллина, еще реже развиваются после вирусных, особенно лимфоцитотропных (аденовирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз и др.), инфекций. Причиной гаптеновой нейтропении служит гиперчувствительность к некоторым медикаментам или другим
гаптенам, способным соединяться в организме с белками гранулоцитов, образуя полный антиген и вызывая образование лейкоагглютининов (IgG) или лейколизинов (IgM, некоторые субклассы IgG), которые реагируют с антигеном на поверхности лейкоцитов [Воробьев А. И.,

1985. . Нельзя исключить и возможность иммунокомплексного механизма развития нейтропении, так как на поверхности гранулоцитов имеются рецепторы к Fc-фрагменту Ig и СЗ-компоненту комплемента.

Картина крови при гаптеновом агранулоцитозе характеризуется изолированным исчезновением гранулоцитов и моноцитов. В тяжелых случаях состояние осложняется тромбоцитопенией, реже — и лимфо- пенией. В костном мозге отсутствуют клетки гранулоцитарного ряда, иногда сохраняются миелобласты и промиелоциты. Характерны плаз- матизация костного мозга, мегакариоцитоз.
Выход из агранулоцитоза знаменует появление в костном мозге обедненных зернистостью промиелоцитов («клетки выхода») — быстрое (в течение 2—3 дней) нарастание их числа в сочетании с моноци- тозом и плазматизацией периферической крови. Появление миелоцитов в анализе крови прогностически благоприятно и указывает на быстрое (в течение недели) нарастание числа зрелых гранулоцитов. Продолжительность иммунного агранулоцитоза при строгом ограничении антигена или гаптена, вызвавшего патологический процесс, составляет 1—2 нед; отсутствие гематологических признаков выхода из агранулоцитоза более 2 нед прогностически неблагоприятно.
Лечебная тактика при агранулоцитозе в первую очередь сводится к предупреждению и лечению инфекционных осложнений. Показания к назначению глюкокортикоидов — отсутствие признаков выхода из агранулоцитоза в течение недели (нежелательный эффект — снижение инфекционного иммунитета). Спленэктомия неэффективна, назначение цитостатиков нежелательно. Заместительная терапия лейкоцитарной взвесью возможна, но при условии подбора (титрования) донорских гранулоцитов.
Аутоиммунная нейтропения отличается от гаптеновой сохранностью единичных гранулоцитов в анализе крови. Чаще отмечается сочетание нейтропении с аутоиммунным тромбоцитолизом и гемолизом эритроцитов. При этом, как правило, имеет значение активность основного заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, лимфома).
В качестве диагностических методов используют реакцию лейко- агглютинации, прямой и непрямой тест потребления антиглобулина, цитотоксический тест. Лечебная тактика такая же, как и при гаптеновом агранулоцитозе, кроме прямых показаний для применения глюкокортикоидов, а также лечения основного заболевания.
Иммунные тромбоцитопении
Это группа заболеваний, характеризующихся повышенным тромбоцитолизом под влиянием антител. По серологическим данным они могут быть разделены на группы, так же как ИГА и иммунные нейтропении.
В практике в связи с отсутствием стандартизованных диагностических тестов определения антител на тромбоцитах и единым с неиммунными формами тромбоцитопений клиническим симптомокомплексом выделяют идиопатическую (острую и хроническую) тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП) и симптоматические (неонатальные, лекарственные, при коллагенозах и лимфопролиферативных заболеваниях).
ИТП, впервые описанная Верльгофом в 1735 г. (Morbus haemor- rhagicus maculosus) и известная также под названием специфической тромбоцитопении, в настоящее время считается заболеванием иммунологической природы, характеризующимся повышенным потреблением тромбоцитов и увеличением IgG, связанных с тромбоцитами (PAIgG). Это увеличение может возникнуть вследствие, например, специфической реакции антител IgG с антигенами в мембране тромбоцитов или антигенами, адсорбированными на поверхности тромбоцитов, или в результате связывания циркулирующих иммунных комплексов Fc-рецепторами. Точные механизмы, вызывающие увеличение PAIgG, неясны.
Механизмы деструкции клеток ясны — это тромбоцитолиз, сопровождаемый активацией комплемента, и(или) элиминация тромбоцитов, нагруженных антителами, с помощью системы фагоцитирующих мо- нонуклеаров, в то время как с помощью иммунофлюоресценции показано наличие антител на мегакариоцитах.
Острая ИТП в классическом варианте у ребенка дошкольного возраста проявляется через несколько недель после вирусной или бактериальной инфекции симптомами геморрагического диатеза (петехии и экхимозы, конъюнктивальные и носовые кровотечения). В крови обнаруживается небольшое количество (менее 30 • 109/л) тромбоцитов, в то время как количество мегакариоцитов в костном мозге нормальное или повышенное. У небольшого количества детей, страдающих острой формой ИТП, наблюдаются гематурия, желудочно-кишечное и(или) внутричерепное кровотечение и менее 1% детей умирают от этих осложнений. Прогноз заболевания благоприятен у 80—85% детей. Острая форма ИТП завершается выздоровлением.
ИТП, продолжающуюся более 6 мес, считают хронической. Как правило, дети, болеющие хронической формой ИТП, старше детей с острой формой ИТП, у них более скрытое начало заболевания, число тромбоцитов во время установления диагноза выше, случаи предшествующей инфекции менее часты. Характерно, что заболевает больше девочек, чем мальчиков, и часто наблюдаются иммунологические дефекты, например низкий уровень IgA или низкий уровень IgA и IgM, или дисфункции Т-клеток, а также наблюдаются более частые иммунологические нарушения у членов семьи, имеющих идентичный фенотип HLA. Все это свидетельствует о том, что хроническая ИТП у детей, так же как и хроническая ИТП у взрослых, является аутоиммунным заболеванием.
Ряд авторов выделяют прерывистую ИТП, которая характеризуется острыми периодами тромбоцитопении, перемежающимися длинными периодами с нормальным числом тромбоцитов, в некоторых случаях постоянным укорочением срока их жизни.
В то время как лечение острой ИТП не представляет особого труда (большинство врачей или вообще не назначают никакой терапии или применяют кортикостероиды или изредка другие иммуносупрессивные препараты), лечение хронической ИТП может представлять серьезную проблему. Детям с хронической формой ИТП и при наличии менее 30 • 109/л тромбоцитов показана спленэктомия, так как таким образом удаляется главное место секвестрации тромбоцитов и редуцируется синтез антител. Другим способом лечения является поддержание уровня тромбоцитов выше 30 • 109/л с помощью применения кортикостероидов и(или) других иммуносупрессивных агентов (винкристин, циклофосфан, азатиоприн). Однако есть дети, которые постепенно приобретают резистентность ко всем видам лечения (как к спленэкто- мии, так и к иммуносупрессивным агентам). Именно у детей с длительной хронической формой ИТП, резистентной к лечению, впервые применили внутривенно высокую дозу у-глобулина с целью подавления вЫраженных повторных кровотечений. Причиной для этого послужило довольно частое наблюдение: пациенты с агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулиненией страдали от тяжелой тромбоцитопении, которая проходила при назначении замещающих доз у-глобулина (например, 0,4 г/кг массы тела в день в течение 5 дней). Результаты применения иммуноглобулинов при хронической, а позже и при острой форме ИТП были поразительными, но были и рецидивы, особенно у не подвергавшихся спленэктомии детей с хронической формой ИТП.
Определение количества иммуноглобулинов, связанных тромбоцитами (PAIgG), показало, что уровень IgG и IgM в сыворотке значительно повысился после введения внутривенно IgG. Механизм повышения уровня IgM неясен. У 75% больных детей вначале было повышено число PAIgG, которое уменьшилось при лечении. Исходный уровень PAIgG у быстро реагирующих пациентов на лечение иммуноглобулинами был более низким и быстрее приобрел нормальны,, значения, чем у медленно реагирующих. Авторы подчеркивают, что побочные эффекты, возникающие при внутривенном введении высокой дозы IgG, были незначительны по сравнению с таковыми при лечении кортикостероидами. Из этого исследования можно заключить, что IgG, введенный внутривенно, подавляет кровотечение, представляющее угрозу для жизни детей с острой формой ИТП и хронической, резистентной к традиционному виду лечения, и что лечение IgG (внутривенное введение) практически не имеет побочных эффектов.
Механизмы, посредством которых высокие дозы введенного внутривенно IgG оказывают действие, представляют большой теоретический интерес. Один из них заключается в том, что IgG, введенный внутривенно, изменяет соотношение антигенов и антител и тем самым уменьшает содержание ЦИК крови. У другого IgG, введенный внутривенно, защищает тромбоциты от ЦИК, например, путем взаимодействия с Fc-рецепторами. И, наконец, IgG, введенный внутривенно, блокирует систему фагоцитирующих макрофагов, уменьшая ускоренное удаление опсонизированных тромбоцитов. Судя по имеющемуся
опыту, внутривенное введение IgG показано для купирования кровотечения, представляющего опасность для жизни, особенно у пациентов с хронической формой ИТП, частично или полностью резистентной к традиционному йиду лечения. Доза препарата должна быть 0,4 г/кг массы тела в сутки в течение 5 дней подряд. Введение IgG внутривенно может также использоваться при подготовке пациента к операции.
Иммунная тромбоцитопения новорожденных. Приблизительно у 30% младенцев, родившихся от матерей, страдающих активной формой ИТП, отмечается тромбоцитопения в неонатальном периоде, обусловленная трансплацентарной передачей антитромбоцитарных антител. При рождении петехии отсутствуют, однако в течение последующих нескольких минут отмечается генерализованное распространение пе- техиальных элементов. Возможны кишечные кровотечения, кровотечения из почек и внутричерепные кровоизлияния. В легких случаях отмечается скудная симптоматика. Гепатоспленомегалия отсутствует. Длительность трансиммунной тромбоцитопении составляет не более 2 мес. Симптоматическая терапия данного состояния недостаточно эффективна. Временный результат в отношении остановки острых кровотечений может быть получен путем трансфузии тромбоцитов. Данные, подтверждающие эффективность кортикостероидной терапии, не получены, однако эти препараты могут быть использованы при тяжелой тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 30 • 109/л). Поскольку это состояние непостоянно, спленэктомия не показана. Проведение кортикостероидной терапии матери за 1 нед до родов способствует снижению тяжести заболевания у новорожденного.
В случае, если плод имеет тромбоцитарные антигены, которые отсутствуют в организме матери, может наблюдаться процесс изоиммунизации. Когда титр материнских антител к тромбоцитарным антигенам плода достигает достаточно высокого уровня, число антител, проникших через плаценту в организм плода, может оказаться достаточным для возникновения у ребенка тромбоцитопении. Заболевание, как правило, наследственное, причем часто поражаются первенцы.
Специфической эффективной формой терапии может служить введение совместимых тромбоцитов (которые легко получают путем приготовления отмытых тромбоцитарных концентратов материнского происхождения). Заболевание может поражать детей, рожденных и от последующих беременностей. Для предохранения головы ребенка от травматизации во время родов оптимальным методом родоразрешения следует считать кесарево сечение в плановом порядке.
Лейкозы
Иммунодиагностика лейкозов. Среди злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей у детей лейкозы встречаются в 70% случаев, при этом преобладает острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). При ОЛЛ у детей в отличие от других видов острого лейкоза как у детей, так и у взрослых лечение более эффективно. Однако по своему течению заболевание гетерогенного, а статистические данные
о нем, прлученные из разных учреждений, резко отличаются. Еще до выделения Т- и В-популяций лимфоцитов изучение клинико-гематологической характеристики OJ1J1 выявило его клиническую и цитологическую полиморфность. В 1971 г. G. Mathe предложил первую морфологическую классификацию OJIJ1. В зависимости от размеров и степени морфологической зрелости лимфобластов выделяли 4 типа OJ1JI; пролимфобластный, макролимфобластный, микролимфобласт- ный, пролимфоцитарный. Позже G. Mathe (1974) к ним добавил 5-й, плазмрбластный, тип. В нашей стране в те же годы была предложена морфоцитохимическая классификация OJ1JT, маркерами которой были распределение ШИК-положительного материала, а-нафтилацетатэсте- разы и кислой фосфатазы [Кисляк Н. С., Ленская Р. В., 1972]. Согласно этой классификации, среди ОЛЛ выделяли 3 варианта: лимфобластный, пролимфоцитарный и плазмобластный.
Эти классификации ОЛЛ на определенном этапе развития имели важное научное и практическое значение, однако повсеместное внедрение их в практику было затруднено, так как классический подход к цитологической классификации должен быть основан на сопоставлении патологических клеток с их нормальными предшественниками, а сведения о гистогейезе лимфоидных клеток в норме были неполными. Ориентация на изменчивые признаки лейкозных клеток — форму ядра, его величину, размеры цитоплазмы и клеток, а также относительно субъе^ивная оценка цитохимических показателей подвергались критике. Дискуссия по этому вопросу в 1971—1976 гг. привела к принятию ВОЗ*единой, морфологической и цитологической классификации опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, на основании которой были приняты соответствующие классификации острых лейкозов в нашей стране*и.за рубежом — классификации FAB.
В оснойу этих классификаций положен морфологический принцип. Представлены 3 формы ОЛЛ: лимфобластный лейкоз детей (Li по классификации FAB), лимфобластный лейкоз взрослых (Ьг и Ьз по классификации FAB) и плазмобластного лейкоза (частично соответствует L} rto классификации FAB). Однако дальнейшие исследования показали, что как у детей, так и у взрослых выявлялись все три (Li, L2 и Ьз) варианта ОЛЛ. Ошибки в трактовке варианта ОЛЛ по FAB- классифйкации составляли 13,2—30% у детей и до 35—55% у взрослых и были связаны с тем,.что гетерогенные субпопуляции лейкозных клеток часто имеют идентичные морфологические признаки. В то же время эффективность лечения больных, относящихся к одной из классификационных групп, оказывалась различной.
В последние годы появилась возможность сопоставления опухолевого субстрата при ОЛЛ с нормальными аналогами лимфоидных клеток с учетом новых данных о нормальной дифференцировке стволовой кроветворной клетки.
В соответствии с представлениями о клоновой теории происхождения лейкозов каждая из стадий дифференцировки лимфоидных клеток может дать начало лейкозному клону. Клетки этой лейкозной опухоли сохра
няют иммуноцитологические маркеры своей клоногенной клетки. Начало этому направлению в подходе к классификации OJ1JT и других опухолевых заболеваний лимфоидной ткани было положено экспериментальными исследованиями иммунологов, предложивших методы идентификации нормальных Т- и В-лимфоцитов с помощью исследования их поверхностных мембранных маркеров. К ним в первую очередь относятся рецепторы к эритроцитам барана на Т-лимфоцитах (Е-РОК) и поверхностные мембранные иммуноглобулины, рецепторы к СЗ-компоненту комплемента — ЕАС-РОК и к Fc-фрагменту IgG на В-лимфоцитах (в последние годы идентификация Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций проводится по большому набору различных маркеров, в первую очередь их дифференцировочных антигенов).
Благодаря внедрению иммунологических методов идентификации лейкозных клеток в клинику были введены три формы OJIJI у детей и взрослых: Т-клеточный (Т-OJIJI), В-клеточный (B-OJIJ1) и ни Т- ни В-клеточный OJIJI. Соотношение иммуноцитологических вариантов у больных OJIJI (детей и взрослых) составляет 75—80% — ни Т- ни B-OJIJI, 20—25% — T-OJIJ1 и 1—3% — В-OJIJI, причем нет прямой коррелятивной связи этих вариантов OJIJI с морфологической и морфоцитохимической классификацией.
Клинические наблюдения детей с различными иммуноцитологичес- кими вариантами OJIJ1 выявили ряд особенностей в проявлениях и течении заболевания. Так, В-OJIJI встречается преимущественно в раннем возрасте, причем в большинстве случаев у мальчиков [Ленская Р. В. и др., 1980; Румянцев А. Г., 1983]. У всех больных этой группы отмечалась быстрая генерализация процесса с поражением лимфатических узлов брюшной полости, печени, селезенки, гиперлейкоцитоз с тотальным бластозом. Больные В-ОЛЛ оказались устойчивыми к применяемым методам лечения. При плазмобластном субварианте В-ОЛЛ у детей не удается достичь ремиссии, течение заболевания ничем не отличается от течения плазмобластного лейкоза у взрослых [Румянцев А. Г., 1983], средняя выживаемость которых не превышает 2 мес. У больных с Беркиттоподобным субвариантом В-ОЛЛ удается достичь костномозговой ремиссии длительностью от 2 до 6 мес, в среднем 3,4 ± 0,7 мес.
Т-клеточный вариант ОЛЛ также встречается преимущественно у мальчиков, но в более старшем возрасте. Для больных детей этой группы наиболее характерными клиническими признаками являются значительное увеличение периферических лимфатических узлов, поражение переднего средостения, высокий инициальный лейкоцитоз с тотальным бластозом. Эффективность лечения больных с Т-ОЛЛ значительно ниже, чем при ни Т- ни В-ОЛЛ, выживаемость не превышает 2 лет, у отдельных больных продолжительность жизни 3—4 года.
Возрастная, половая и клиническая характеристики ни Т- ни В- ОЛЛ у детей более разнообразны. Этот вариант заболевания встречается у детей всех возрастных групп, примерно с равной частотой у мальчиков и девочек; среди больных этой группы чаще встречаются
прогностически благоприятные случаи; вариант заболевания значительно более курабелен по сравнению с T-OJ1J1.
Менее четкая, чем при В- и T-OJIJ1, клинико-гематологическая характеристика ни Т- ни B-OJIJT у детей связана с трудностью идентификация гетерогенных клеточных клонов, прекративших дифферен- цировку на пути от стволовой клетки кроветворения к зрелым Т- и В-лимфоцитам. Основываясь на иммунологических концепциях [Петров Р. В. и др., 1981; Foon К. A. et al., 1982], предполагали, что в группе больных с ни Т- ни B-OJIJ1 может наблюдаться опухолевая трансформация стволовой клетки кроветворения, коммитированного лимфоидного предшественника и унипотентных предшественников Т- и В-клеток. Кроме того, опухолевой трансформации могут быть подвергнуты периферические, функционально зрелые лимфоидные клетки, не имеющие маркеров Т- и В-лимфоцитов. Речь может идти о тех Т-клетках, которые в норме в 8—15% содержатся в периферической крови и осуществляют антителозависимую цитотоксичность, т. е. являются нормальными, «естественными», киллерами.
В настоящее время иммуноцитологический анализ ни Т- ни B-OJIJT стал возможен при использовании клональных методов исследования или при изучении лейкозных клеток больных с помощью ксеногенных антисывороток (КА), полученных путем иммунизации животных нормальными и лейкозными лимфоидными клетками или моноклональных антител (МКАТ). С внедрением современных методов иммунологического типирования (КА, МКАТ, молекулярные зонды, антисыворотки к HLA DR и др.) на лимфобластах выявлены многие дифференциро- вочные антигены. Наиболее важное значение имеют результаты, полученные при использовании антисыворотки, реагирующей с общей областью HLA-DRW (Ia-like) антигена, антисыворотки к Т-антигену и к OJIJI-антигену («common»-All-antigen). Они позволили экстраполировать данные об антигенных маркерах лейкозных лимфоидных клеток на схему нормального гистогенеза лимфоидной ткани и точнее представить возможные цитологические субварианты ни Т- ни В-ОЛЛ.
Стволовая клетка кроветворения и коммутированный предшественник Т- и В-лимфоцитов в настоящее время практически не идентифицированы, в связи с чем не изучена их антигенная структура. Так как 1а-антиген обнаруживается на ранних миелоидных и эритроидных предшественниках, на моноцитах, на Т- и В-лимфоцитах, можно лишь предположить, что 1а-антиген должен присутствовать на клетке-пред- шественнице всех трех линий кроветворения и на коммитированной лимфоидной клетке. Однако исследования показали, что на мышиных стволовых клетках отсутствует 1а-антиген [Basch R. et al., 1977]. По- видимому, сОЛЛ-антиген также не обнаруживается на стволовых клетках кроветворения. Это было доказано успешной трансплантацией больному лейкозом костного мозга, предварительно обработанного антисывороткой к сОЛЛ-антигену [Wells J. R. et al., 1979]. Но этот антиген достоверно обнаруживается на коммитированной клетке-пред- шественнице лимфопоэза и ее опухолевых аналогах. Таким образом,
случаи OJTJ1 с отсутствием антигенных маркеров могут трактоваться как стволовоклеточный лейкоз или как «истинный» null-клеточный ОЛЛ, а наличие 1а- и сОЛЛ-антигена на клетках, полученных от больных ОЛЛ, позволяет отнести эти случаи к случаям общего ОЛЛ. К сожалению, в этой группе больных могут быть лица, опухолевый субстрат которых является аналогом нормальной коммитированной клетки-предшественницы миелопоэза, о чем свидетельствует обнаружение 1а- и сОЛЛ-антигена на клетках костного мозга при бластном кризе хронического миелолейкоза (ХМЛ).
Дальнейшая дифференцировка от коммитированного предшественника лимфоидных клеток в Т-лимфоцит маркируется Т-антиге- ном. На пре-Т-клетках постепенно исчезают 1а- и сОЛЛ-антигены, но еще отсутствуют рецепторы к эритроцитам барана. Это свидетельствует о том, что пре-Т-клеточные лейкозы (Е-РОК-отрицатель- ные) также входят в тестируемую большинством авторов группу ни Т- ни В-ОЛЛ.
В 1978 г. L. Vogler и соавт. выделили пре-В-ОЛЛ из группы ни Т- ни В-ОЛЛ, определив внутриклеточно наличие IgM в лейкозных клетках костного мозга. Аналогичные наблюдения, сделанные позже [Bronet J. С. et al., 1979; Graves М. F. et al., 1979], показали, что пре-В-ОЛЛ составляет около 16% ни Т- ни В-ОЛЛ у детей [Volger L. В. et al., 1981]. Таким образом, на долю случаев стволовоклеточного («null») лейкоза приходится около 5% больных ОЛЛ TFoa R. et al., 1986]. Другие методы идентификации пре-Т- и пре-В-ОЛЛ, такие как определение их с помощью антисывороток, смешанных лимфоцитарных культур и по способности к дифференцировке в диффузных камерах, имплатированных предварительно облученным мышам, выявили примерно то же соотношение la, common и пре-В-ОЛЛ в группе ни Т- ни В-ОЛЛ.
Обследования 292 детей с ОЛЛ, выполненные с использованием КА и МКАТ серии ИКО и ОКТ, в нашей стране выявили следующее распределение частоты ОЛЛ у детей: В-ОЛЛ — 1%, Т-клеточный Т-ОЛЛ — 20%, пре-В — 12%, сОЛЛ — 43%, Ia-ОЛЛ — 20%, null-ОЛЛ — 4%, т. е. в настоящее время имеются возможности для выделения 4 субвариантов внутри ни Т- ни В-клеточного лейкоза. Предварительные данные по клинико-цитологическим характеристикам в каждой из выделенных групп указывают на имеющиеся особенности течения лейкоза.
Идентификация клеточных вариантов ОЛЛ, основанная на иммунологической характеристике лейкозной лимфоидной клетки с учетом современных представлений о гистогенезе лимфоидной ткани, является в настоящее время наиболее оправданной в практическом отношении, так как способна повлиять на составление дифференцированных программ лечения детей, страдающих этим недугом.
Иммунология лейкозов. Механизмы их развития — исключительно сложный и многосторонний процесс, включающий множество факторов, от многообразных взаимоотношений которых зависит возможность развития клинически выраженной картины лейкоза или каких-то
эквивалентов этого заболевания, либо торможение процесса на этапах, предшествующих появлению лейкоза.
Реализация действия этиологических агентов лейкоза зависит от ряда модифицирующих факторов. Их можно условно разделить на две основные группы: собственно иммунные факторы и иммунологически опосредованные неиммунные факторы развития лейкоза, к которым относятся наследственное предрасположение хозяина, активирующие действия эндогенных (гормоны, нарушения обмена и т. д.) и экзогенных (радиация, химические вещества и пр.) влияний. Наибольшее значение в настоящее время придается первой группе факторов. Особое внимание уделяется вопросу о связи развития лейкозов с иммунными нарушениями и иммунной недостаточностью организма. Наличие иммунологического контроля за возникновением и развитием злокачественных новообразований продемонстрировано на ряде экспериментальных лейкозных систем у животных и при ряде опухолевых заболеваний (включая лейкоз) человека. По-видимому, когда этот контроль нарушается или временно тормозится злокачественным процессом, последний не только не подавляется, но и получает возможность свободно развиваться и достигает клинически выявляемых размеров. Возникший и развивающийся лейкозный процесс может значительно изменять иммунологическую реактивность больного. Направленность и выраженность этих изменений, нередко усугубляемых химиотерапией, в свою 9чередь оказывают определяющее влияние на течение и исход заболевания, замыкая возникающий порочный круг.
Эпидемиологические обследования, проводившиеся в последние 20 лет в ряде стран, показали, что заболеваемость злокачественными новообразованиями, в частности лейкозами, у лиц с врожденной иммунологической недостаточностью выше, чем у людей с нормальной иммунологической реактивностью. Так, при агаммаглобулинемии типа Брутона, при которой страдает только гуморальный иммунитет, заболеваемость лейкозом возрастает в 10 ООО раз. При таких ИДС, как синдром Вискотта — Олдрича или атаксия-телеангиэктазия, при которых поражены и гуморальный и клеточный компоненты иммунного ответа, тоже наблюдается учащение злокачественных новообразований в 10 ООО раз с преобладанием заболеваемости злокачественными лимфомами. Известно, что у детей, страдающих болезнью Дауна, лейкоз встречается значительно чаще, чем у детей без этой патологии. По. некоторым данным, лейкозом заболевают 5% детей, родившихся с болезнью Дауна. Изучение состояния иммунитета у них позволяет связать наблюдающуюся у этих детей высокую заболеваемость лейкозом с нарушением клеточного иммунитета.
Приобретенные нарушения иммунологической реактивности также ведут к учащению возникновения опухолей и лейкозов. В последнее время наблюдается повышенная заболеваемость злокачественными опухолями и лейкозами у лиц с искусственно вызванной иммунологической недостаточностью, например у больных, которым была проведена трансплантация органов, требующая введения больших доз
иммунодепрессантов. Массивное рентгенологическое облучение, к которому приходится прибегать при лечении ряда заболеваний (деформирующие артриты, лимфогранулематоз и др.), оказывает наряду с мутагенным значительное иммунодепрессивное действие и тоже способствует повышению заболеваемости лейкозом.
Таким образом, врожденная или искусственная индуцированная иммунологическая недостаточность, по-видимому, может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к возникновению злокачественных новообразований, в частности лейкозов, и облегчающий их развитие. Наряду с этим можно считать доказанным, что сохранная иммунологическая реактивность у больных со злокачественными новообразованиями улучшает прогноз.
Если нарушения иммунологической реактивности могут явиться благоприятным фоном для развития лейкозного процесса, то и сам он оказывает существенное влияние на иммунологический статус больного. В последние годы инфекционные осложнения приобретают все большее значение как главная причина смерти больных лейкозом, что особенно ярко проявляется на фоне существенного снижения частоты летальных исходов, связанных с прогрессированием основного процесса, в результате применения современных методов противолейкозного лечения.
Одной из главных причин поражения защитных функций организма является, по-видимому, гранулоцитопения, развивающаяся во время активного периода OJI, что сопровождается нарушением гранулоци- тарной и мрнонуклеарной фаз локальной воспалительной реакции и понижением фагоцитарной функции лейкоцитов. Интенсивная химиотерапия также оказывает подавляющее действие на клетки-предшественницы гранулоцитов, что способствует возникновению инфекций.
Изучению гуморальных факторов неспецифического иммунитета в динамике лейкозного процесса посвящено много работ.
При ОЛЛ и ОМЛ до начала лечения большинство исследователей констатировали нормальное или даже несколько повышенное содержание IgA, IgG и IgM. Лишь в некоторых случаях в этот период обнаруживается снижение содержания IgA, более выраженное при ОЛЛ, при котором уровень всех классов иммуноглобулинов ниже, чем при ОМЛ. Содержание IgE в этот период заболевания также не превышает нормальные показатели.
У больных, получающих химиотерапию (цитостатики), содержащие в крови всех классов иммуноглобулинов, как правило, в большей или меньшей степени снижается. Особенно выражено уменьшение концентрации IgG и в несколько меньшей степени IgM. В период длительной ремиссии на фоне поддерживающей химиотерапии наблюдаются как нормальные, так и пониженные уровни иммуноглобулинов в зависимости от длительности и фазы ремиссии, активности поддерживающей химиотерапии и других факторов. После отмены цитоста- тиков наиболее отчетливо увеличивается содержание в крови IgG; повышение уровня IgA и IgM, как правило, происходит более медленно, и у части больных их уровень не достигает нормы. Самые низкие
показатели содержания иммуноглобулинов отмечаются при прогрессировании лейкозного процесса, когда болезнь приближается к терминальной фазе. В случае присоединения интеркуррентной инфекции содержание IgG и IgM увеличивается. В то же время не наблюдается четкой корреляции между уровнем иммуноглобулинов и чувствительностью больных к инфекции, а также инфекционных осложнений, по-видимому, не зависит от степени уменьшения содержания иммуноглобулинов.
Помимо изменений уровней иммуноглобулинов при OJI, нарушается содержание ряда других компонентов белкового спектра сыворотки крови. Это особенно бывает выражено при миелоидной форме заболевания. Отмечается увеличение содержания некоторых аз-глобулинов, особенно макроглобулина и гаптоглобина. Высота уровня гап- тоглобина соответствует интенсивности лейкозной пролиферации. Наблюдаются также увеличение количества аг-макроглобулина и снижение уровня альбуминов. Реже обнаруживаются изменения содержания Рз-глобулинов. Успешная терапия OJI приводит к частичной нормализации белкового спектра.
В прямой связи со способностью к синтезу иммуноглобулинов находится способность к продукции естественных и иммунных гуморальных антител к различным антигенам. Низкие титры изогемагглютининов наблюдаются в период обострения заболевания чаще, чем в период ремиссии. Наиболее частое снижение уровня изогемагглюти- нинов отмечено у больных XJIJI. В то же время организм больных лейкозом способен к достаточно сильному иммунному ответу на иммунизацию изоантигенами форменных элементов крови. Продукция иммунных антител к некоторым вирусам (главным образом к вирусам группы Herpes) у детей с лейкозом снижена.
При изучении гуморального ответа больных OJI на введение вакцин установлены снижение или отсутствие продукции антител у 50% обследованных. Данные литературы о влиянии терапии на выработку антител как в острой стадии заболевания, так и в период ремиссии противоречивы. Нет единого мнения и относительно содержания комплемента при OJI.
Для изучения реакций ГЗТ у больных лейкозом использовали широкий набор антигенов: туберкулин, дерматофитин, гистоплазмин, трихофитон, эпидермофитин, кандидин, стрептокиназу-стрептодорна- зу, альбумин куриного яйца, антиген вируса паротита, динитрохлорбензол и др. Практически все исследователи обнаружили снижение кожной реактивности у большинства больных лейкозом разных форм по сравнению с контрольными группами здоровых людей. Большое влияние на состояние кожной реактивности оказывает лечение цито- статиками. Наблюдали не только снижение процента положительных проб, но и уменьшение диаметра эритемы, которое прогрессировало у больных, получавших массивную противолейкозную терапию. При исследовании зависимости между состоянием иммунологической реактивности и эффективностью лечения больных OJI замечено, что лучший прогноз в отношении выхода в ремиссию имеют больные с
зоо
относительно сохранной реактивностью или те, у которых иммунная реактивность восстанавливалась после лечения. Наряду с этим угнетение иммунных реакций, нормальных до лечения, наблюдалось у больных, лечение которых оказалось неэффективным. Наиболее выраженное угнетение иммунных реакций авторы обнаружили при использовании винкристина, цитозинарабинозида и преднизолона.
Исследования бласттрансформации лимфоцитов под влиянием ФГА и некоторых других митогенных веществ, проводившиеся разными авторами у больных лейкозом, дали противоречивые результаты. В центре внимания находился вопрос о влиянии на клеточный иммунитет цитотоксической химиотерапии. При этом одни авторы [Halter- man R. Н., Leventhal В. G., 1971] обнаружили повышение частоты бласттрансформации лимфоцитов от больных острым лейкозом через 10—17 дней после окончания курса химиотерапии, другие [Curto М. L., Luizzo В., 1971] обнаружили значительное подавление бласттрансформации у больных, получавших такую же поддерживающую терапию во время ремиссии OJ1. Нормальная бласттрансформация была только у больных, не получавших лечение в течение 2 нед и более. Восстановление способности лимфоцитов к нормальной бласттрансформации под действием различных антигенов вскоре после прекращения химиотерапии в периоде ремиссии наблюдали и другие