у5Т-клетки — первые Т-лимфоциты, развивающиеся в тимусе эмбрионов: реаранжировка генов y5TCR происходит у мышей на 12-е сутки развития плода (у человека — на 8,5—10-й неделе развития), а перестройка генов apTCR у мышей — только на 16-е сутки внутриутробного развития (у человека — на 10—14-й неделе). у5Т-клетки составляют основную популяцию Т-лимфоцитов до конца эмбрионального развития. На начальных этапах лимфопоэза в тимусе при формировании y5TCR избирательно используются определенные зародышевые V-гены, а также сегменты D и J. Так, в тимусе мышей первыми образуются у5Т-лимфоциты, у которых TCR имеет состав Vy5Jy1Cy1/ V51D52J52C5. Эти клетки, начиная с 14-х суток эмбриогенеза, мигрируют в эпидермис. Почти одновременно формируются и эмигрируют в эпителий органов половой системы самок, а также в эпителий языка клетки, несущие TCR состава Vy6Jy1Cy1/V51D52J52C5. Незадолго до рождения и в раннем постнатальном периоде в слизистую оболочку кишечника и лимфоидные органы эмигрируют у5Т-клетки со значительно более разнообразными TCR, содержащими у-цепи семейств Vy1, Vy2, Vy4 иVy7 в комбинации с V5-цепями единственного семейства — V52. Аналогичная картина наблюдается у человека (рис. 3.56). К моменту рождения и особенно после рождения у5Т-клетки перестают доминировать в тимусе — они составляют около 1% от общего числа развивающихся тимоцитов. Это лишь отчасти связано с тем, что у5Т-клетки не подвергаются селекции и быстро покидают тимус.
В периферической крови человека содержание у5Т-клеток также очень мало — около 5% от числа лимфоцитов. Большинство этих клеток содержат в составе TCR 5-цепь семейства V52 (обычно Vy9V52). Преобладающее место локализации у5Т-клеток — барьерные ткани: слизистая оболочка кишечника и респираторного тракта, эпидермис кожи. У мышей содержание у5Т-клеток в пейеровых бляшках, как и в лимфатических узлах — lt;5% от общего числа клеток, в lamina propria — около 10%, а в эпителии слизистой оболочки кишечника — 20—25% (у мышей некоторых линий — до 60—70%). В слизистой оболочке воздухоносных путей у5Т-клеток содержится меньше — 15—20%, в эпидермисе — около 15%. Эпидермальные у5Т-клетки мышей имеют дендритную морфологию (дендритные у5Т-клетки).

Рис. 3.56. Периодические волны эмиграции у8Т-клеток из тимуса мышей в эмбриональном периоде. Указаны основные варианты перестройки Vy- и VS-генов эмигрирующих клеток
У человека содержание у5Т-клеток во всех названных тканях ниже, чем у мышей. Тем не менее преимущественная локализация у5Т-клеток в барьерном эпителии — закономерность, не зависящая от видовой принадлежности. у5Т-клетки барьерных тканей преимущественно являются потомками клеток, заселивших эти ткани в эмбриональном периоде. Об этом свидетельствует преобладание в них у5Т-клеток с характерным составом TCR: у человека в коже присутствуют Т-клетки, содержащие в уставе TCR Vy3, в слизистых оболочках репродуктивного, респираторного трактов и языка — Vy4, в слизистой оболочке кишечника — Vy5, во вторичных лимфоидных органах — Vy2 и Vy5.
Характерная локализация у5Т-клеток обусловлена экспрессией соответствующих хемокиновых рецепторов — CCR9 (направляют миграцию этих клеток в тонкий кишечник), ССR4, CCR10 (способствуют миграции в кожу и легкие). Среди у5Т-клеток крови gt;80% экспрессируют хемокиновый рецептор CCR5, что дает им возможность мигрировать в очаги воспаления. С другой стороны, у5Т-клетки слизистых оболочек при активации экспрессируют CCR7 и мигрируют в Т-зоны лимфоидных органов. Именно поэтому они способны к перемещениям в лимфоидной ткани и в определенных ситуациях могут мигрировать во вторичные лимфоидные органы, несмотря на то, что способность этих клеток к рециркуляции очень ограничена.
Сведения о антигенраспознающей способности у5Т-клеток крайне скудны. Поскольку вариабельность y5TCR невелика, спектр антигенов, распознаваемых с его помощью, должен быть ограниченным. Достоверно показана способность у5Т-клеток распознавать молекулы Т10/Т22 — продукты неклассических генов MHC (независимо от презентируемых в них пептидов). Однако эти молекулы распознает лишь 0,2—2% у5Т-клеток. Полагают, что экзогенными лигандами у5Т-клеток служат микробные фосфопроте- ины, содержащие изопентенилпирофосфаты, например, белок НМВ-РР. Поскольку большинство у5Т-клеток лишено CD4 и CD8, они распознают антиген без участия корецепторов, т.е. без ограничения по MHC. В активации у5Т-клеток не участвуют костимулирующие молекулы. у5Т-клетки способны распознавать также PAMP с помощью TLR-1 и TLR-3, которые они экспрессируют. Подобно естественным киллерам, они распознают стрессорные молекулы MIC с помощью NKG2D и NKG2/CD94.
Показано, что у5Т-клетки выполняют по крайней мере 4 функции:

• участвуют в формировании 1-й линии иммунной защиты, играя роль цитотоксических клеток;
• ограничивают чрезмерно интенсивный иммунный ответ и аутоагрессию, выступая в качестве регуляторных Т-клеток;
• мигрируя в лимфатические узлы, играют роль АПК (их антигенпре- зентирующая способность, по полученным in vitro данным, сопоставима с таковой дендритных клеток);
• в барьерных тканях активно взаимодействуют с эпителиальными клетками, поддерживая выживаемость и функциональную активность последних и способствуя регенерации эпителия при его повреждениях.

Как уже отмечено, у5Т-клетки не экспрессиируют корецепторы CD4 и гетеродимерную форму CD8ap. Однако 20—30% (в некоторых случаях — до 60%) у5Т-клеток тонкого кишечника несет на поверхности гомодимер CD8aa. Эти клетки образуют особую субпопуляцию. В толстом кишечнике их содержание значительно ниже — менее 5%. У человека гомодимер CD8aa экспрессируется только на у5Т-клетках. У мышей выявляют также CD8aa apТ-клетки. Соотношение у5 : ap Т-клеток среди CD8aa Т-лимфо- цитов мышей равно 2 : 1. CD8aa apТ-клетки не удается идентифицировать у мышей, содержащихся в стерильных условиях
Относительно происхождения этих клеток нет единого мнения. Не вызывает сомнений, что у5Т-клетки не происходят от Т-клеток, мигрировавших из тимуса в эмбриогенезе. Зависимость их развития от тимуса вообще ставят под сомнение. Предположение об их развитии в криптопатчах кишечника (см. раздел 3.4) не подтвердилось, как не подтвердилась принадлежность криптопатчей к центральным лимфоидным органам. В то же время допускают возможность развития CD8aa+ Т-клеток в каких-то других участках лимфоидной ткани кишечника. В настоящее время более склонны считать, что клетки-предшественники CD8aa Т-клеток на некоторое время все-таки поступают в тимус и покидают его, возможно, на стадии DN3, т.е. после перестройки генов ТСR. О зависимости этих клеток от тимуса говорит снижение их числа у тимэктомированных мышей, а также наличие определенных модификаций их генов (например, деметилирования некоторых из них), которые обычно осуществляются в тимусе и поэтому рассматриваются как маркеры клеток, которые определенное время находились в тимусе. Предполагают, что перед эмиграцией из тимуса эти клетки экспрессируют CD122 (P-цепь IL-2/15R) и хемокиновый рецептор CCR9, определяющий их попадание в слизистую оболочку кишечника.
Мембранный фенотип рассматриваемых клеток CD3+CD8aa+CD2-CD5- CD28-CD4+/-. В составе TCR вместо димера Z2 они содержат гомодимер FceRIy/ FceRIy или гетеродимер Z/FceRIy. Ответ клеток на антиген рест- риктирoван по неклассическим молекулам MHC-I, (возможно, по Qa или ТЦ). Это свидетельствует о том, что гомодимер CD8aa не функционирует в качестве корецептора (иначе клетки распознавали бы антиген, презентиру- емый в составе молекулы MHC-I). Его функция до сих пор не установлена. В репертуаре TCR этой субпопуляции сохраняются аутоспецифические клоны (в этом отношении они близки к регуляторным Т-лимфоцитам и NKT-клеткам). CD8aa+ у5Т-клетки экспрессируют рецепторы, характерные для NK-клеток (см. раздел 2.4.3), и распознают стрессорные молекулы MICA/B. С NK-клетками их сближает и то обстоятельство, что в качестве гомеостатического фактора, определяющего численность этих клеток, выступает IL-15.
Как и клетки других «неклассических» субпопуляций, CD8+ у5Т-клетки, обладают одновременно свойствами эффекторных и регуляторных клеток. CD8+ у5Т-клетки относят к клеткам первой линии защиты. По свойствам этим клеткам близки мукозальные CD8+ apT-клетки человека.
Таким образом, популяция Т-лимфоцитов более гетерогенна, чем популяции В- и NK-клеток. Такая гетерогенность проявляется на разных уровнях: структуры антигенраспознающего рецептора; корецепторов, участвующих в распознавании антигена; направленности функционирования — эффекторной или регуляторной; совмещении функций Т- и NK-клеток
и т.д. Гетерогенность Т-лимфоцитов не ограничивается разнообразием естественных субпопуляций. Ниже (см. раздел 3.5.3) будет показано, что в процессе иммунного ответа гетерогенность Т-клеток дополнительно возрастает за счет формирования эффекторных субпопуляций, главным образом, в пределах CD4+ фракции.