Под субпопуляциями понимают разновидности клеток определенного типа, характеризующиеся наличием устойчивых различий по функциям и связанным с ними молекулярным маркерам. Выделяют 3 основные субпопуляции В-клеток (табл. 3.12, рис. 3.41). Одна из них рассмотрена выше — В2-клетки (иногда их называют обычными В-клетками), локализующиеся преимущественно в селезенке, костном мозгу, лимфоузлах, пейеровых бляшках и отдельных фолликулах лимфоидной ткани кишечника. Гистологическая единица, являющаяся местом сосредоточения В2-клеток — лимфоидный фолликул. Эти клетки составляют подавляющее большинство циркулирующих В-лимфоцитов и играют основную роль в гуморальном иммунном ответе. Две другие субпопуляции — В1- и В-клетки маргинальной зоны (MZB-клетки). Большинство данных о различных субпопуляциях В-лимфоцитов получено на мышах. Сведения о субпопуляциях В-клеток человека крайне скудны.
В1-клетки локализуются преимущественно в серозных полостях — брюшной и плевральной. Небольшое количество В1-лимфоцитов, преимущественно клетки, секретирующие антитела, выявляют в селезенке, где на их долю приходится 1—5% от числа В-клеток. Некоторые В1-клетки мигрируют (через сальник) в слизистую оболочку кишечника и брыжеечные лимфоузлы (до 50% IgA-продуцентов в лимфоидной ткани кишечника — В1-клетки). В лимфатических узлах у мыши они отсутствуют. Выделяют 2 субпопуляции В1-клеток. Основной дифференциальный признак при

Субпопу ляция	Особенности У-генов иммуноглобулинов	Происхождение	Локализация	Маркеры	Оборот (T1/2 восстановления пула)	Продуцируемые антитела
В1а	Без следов мутаций и N-вставок	Печень плода	Брюшная и другие серозные полости; частично — селезенка, lamina propria кишечника, единичные клетки в костном мозгу	IgM, IgD, CD5, CD45	Очень медленный	Антитела к бактериальным поли- и липопо- лисахаридам, а также к другим тимуснезависи- мым антигенам, аутоантитела (IgM, IgA; редко IgG3)
Bib	Есть N-вставки, могут быть мутации (но значительно меньше, чем в В 2)	Печень плода, частично костный мозг	То же	IgM, IgD, CD45	Нет данных	То же
BMZ	Мало мутаций	Костный мозг	Маргинальная зона селезенки	IgM, (IgD - +/-), CD38	21 нед	Антитела к бактериальным полисахаридам, поступающим из крови
В2 (обычные)	Перестроены, есть N-вставки, активный гипер- мутационный процесс	Костный мозг	В-зоны вторичных лимфоидных органов; рециркуляция, костный мозг	IgM, IgD, CD23, CD45, CXCR5	13 нед	Адаптивные антитела (IgM, IgG, IgA, IgE)

Таблица 3.12. Субпопуляции В-лимфоцитов
3.3. Лимфоидные клетки              311

Рис. 3.41. Характеристика субпопуляций В-клеток
этом — экспрессия мембранной молекулы CD5 (известной как один из маркеров Т-клеток). В1а-клетки одновременно несут на поверхности молекулы IgM и CD5. CD5 отсутствует на всех остальных В-лимфоцитах, в том числе на В1э-клетках, в остальном очень схожих с В1а-клетками. Для В1-клеток характерен «активированный фенотип», что проявляется в экспрессии на их поверхности костимулирующих молекул СD80 и СD86. Это свойство обеспечивает способность В1-лимфоцитов выполнять функции АПК.
B^- и B1b-клетки экспрессируют BCR, содержащий мембранную форму IgM. Известны исключения: описано переключение IgM на IgA в lamina propria кишечника. Перестроенные V-гены мембранного IgM В1а-клеток не содержат N-вставок (т.е. в их перестройке не участвует фермент TdT). Разнообразие V-генов В1-клеток существенно ниже, чем у В2-клеток. Это связано с различиями в условиях развития: В1а-клетки в онтогенезе появляются раньше других субпопуляций — еще до рождения. Они развиваются в печени плода при участии IL-5 и IL-10 из клеток-предшественников, отличных от таковых у обычных В-клеток. Еще в эмбриональном периоде В1-клетки мигрируют
в серозные полости, где они существуют в течение всей жизни организма. В1-клетки способны к самоподдержанию путем очень медленной пролиферации, восполняющей убыль клеток, погибающих по механизму апоптоза. В1э-клетки также развиваются в печени эмбрионов, а после рождения — в костном мозгу из других клеток-предшественников. B1b-лимфоциты расселяются на периферии несколько позже В1а-клеток — непосредственно перед рождением и сразу после него. При перестройке V-генов в B1b-клетках формируется некоторое количество N-вставок. B1b-клетки также мигрируют в серозные полости и сохраняются там путем самоподдержания.
Обе разновидности В1-клеток могут дифференцироваться в антителообразующие клетки без стимуляции антигеном. При этом они секретируют преимущественно IgM-антитела (в кишечнике — также IgA). Большинство этих антител специфично к собственным белкам организма (ДНК, гистонам, коллагену, компонентам цитоскелета, антигенам групп крови и т.д.); многие из них полиспецифичны, т.е. способны взаимодействовать с несколькими антигенами, в том числе аутологичными. Эти антитела имеют низкое сродство (аффинность) к антигенам, включая аутоантигены, и не способны вызвать повреждение тканей. Примерно половина сывороточного IgM секретируется В1-клетками. Естественные антитела, продуцируемые В1а-лимфоцитами, часто специфичны к микробным антигенам и опсони- зируют патогены, играя важную роль в реакциях врожденного иммунитета. Эти клетки могут принимать участие в адаптивном иммунном ответе, что в большей степени свойственно В1э-клеткам. Ответ В1-клеток преимущественно тимуснезависимый (см. раздел 3.6.4.2). В1-клетки постоянно циркулируют между селезенкой и брюшной полостью, но не поступают в фолликулы, поскольку не экспрессируют CXCR5 — рецептор хемокина BLC (CXCL13). С этим связано то обстоятельство, что процессы «усовершенствования» гуморального иммунного ответа в виде переключения изотипов и повышения сродства к антигенам, не затрагивают или минимально затрагивают В1-клетки. В V-генах антител, продуцируемых B1b-клетками, выявляют следы мутационного процесса, значительно более слабого, чем в «классических» фолликулярных В2-клетках. Это также свидетельствует о том, что развитие B1b-антителопродуцентов происходит вне зародышевых центров.
Еще одна разновидность В-лимфоцитов — B-клетки маргинальной зоны (MZB). Они локализуются почти исключительно в маргинальной зоне селезенки, отделяющей белую пульпу от красной. Фенотипически эти клетки более сходны с В2-, чем с В1-клетками. Они происходят от тех же костномозговых клеток-предшественников. Основной мембранный иммуноглобулин MZB-клеток — IgM, экспрессируемый сильнее, чем на В2-клетках. В то же время IgD присутствует на мембране в очень малом количестве. Эти клетки сходны по своему фенотипу с активированными В-лимфоцитами. На них присутствуют молекулы CD69, CD25, CD38, в малом количестве CD23. Обращает на себя внимание наличие молекулы CD1d, участвующей в презентации липидных антигенов.
Отделение линии MZB-клеток от общей линии В2-клеток происходит на переходной стадии транзиторных клеток (Т3), когда будущие MZB-клетки ослабляют экспрессию не IgM (как В2-клетки), а IgD и утрачивают молекулу CD23. На MZB-лимфоцитах не экспрессируется хемокиновый рецептор
CXCR5, позволяющий клеткам мигрировать в фолликулы. Ключевой фактор дифференцировки MZB-клеток — Noteh-2. Под влиянием сфингозин-1- фосфата и при участии молекул адгезии LFA-1 и VLA-4 они мигрируют в маргинальные зоны селезенки. MZB-клетки не участвуют в рециркуляции, но осуществляют «челночные» миграции до лимфоидных фолликулов и обратно, получая информацию об антигенах, поступающих в селезенку с кровью. Срок жизни MZB-лимфоцитов сопоставим со сроком жизни организма. Снижение численности MZB-клеток, вызываемое повреждающими факторами, достаточно быстро устраняется.
MZB-клетки участвуют в гуморальном иммунном ответе на возбудители, поступающие в кровоток. Они осуществляют тимуснезависимый иммунный ответ на инкапсулированные патогены. Благодаря сильной экспрессии молекул MHC-II и костимулирующих молекул MZB-клетки обладают выраженной способностью к взаимодействию с Т-хелперами, однако их участие в тимусзависимом иммунном ответе изучено плохо. При ответе на антигены MZB-клетки дифференцируются в короткоживущие антителообразующие клетки. V-гены MZB-клеток редко затрагиваются мутациями, что характерно для развития плазматических клеток вне зародышевых центров. В этих клетках не происходит переключения классов иммуноглобулинов и даже MZB-клетки памяти несут на своей поверхности IgM, а не IgG. IgM+ клетки памяти преобладают в маргинальной зоне селезенки человека.