(табл. 4.18)
Хроническая гранулематозная болезнь
Наследственное заболевание, обусловленное дефектом генов NADPH-окси- дазы (Phox). Описаны мутации генов, кодирующих 4 субъединицы NADPH- оксидазы — gp91, p22, p47, p67. Две трети описанных мутаций затрагивают сцепленный с Х-хромосомой ген CYBB, кодирующий основной компонент Phox — gp91 (флавицитохром b558). Мутации в этот ген ведут к развитию Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни. Остальные варианты хронической гранулематозной болезни — аутосомно-рецессивные.
Основное проявление заболевания — нарушение (полное или частичное) образования активных форм кислорода и, вследствие этого, ослабление бактерицидной активности фагоцитов, приводящее к сохранению жизнеспособности фагоцитированных патогенов. Клинически синдром проявляется на первом году жизни тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. В первую очередь поражаются органы, контактирующие с внешней средой — легкие, органы пищеварения, кожа, а также дренирующие их лимфоузлы. Позже вследствие гематогенного распространения патогенов поражаются печень, мозг, кости, почки. Часто возбудителями при таких заболеваниях служат грамположи- тельные бактерии: Streptococcus aureus, Aspergillus, Escherichia coli.
Таблица 4.18. Первичные иммунодефициты, затрагивающие систему врожденного иммунитета
Окончание табл. 4.18
* В скобках — хромосома, в которой локализован деректный ген.
В основе иммунодиагностики хронической гранулематозной болезни лежит идентификация продуктов кислородного взрыва. Для этого используют NBT-тест (оценка восстановления красителя нитросинего тетразолия), хемилюминесцентное определение активных форм кислорода и цитометрическое определении внутриклеточной перекиси водорода (по индукции образования флуоресцирующего метаболита дихлорфлюоресцеиндиацетата).
Синдромы, связанные с дефектами адгезии лейкоцитов
Leukocyte adhesion deficiency (LAD) — редкие аутосомно-рецессивные синдромы. Известно 3 их разновидности:
При LAD-I-синдроме вследствие дефекта или отсутствия в2-интегринов (молекула CD18 является для них общей p-цепью) нарушается транссосудистая миграция лейкоцитов, обусловленная прочным прикреплением мигрирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов при помощи молекул LFA-1 (CD11a/CD18) и ICAM-1 (см. раздел 2.3.1.2). При синдроме LAD-II нарушена предшествующая стадия того же процесса — перекатывание лейкоцитов вдоль сосудистой стенки, обусловленное взаимодействием L-селектина лейкоцита с его рецептором — молекулой sLex, утрачиваемой вследствие мутации. При синдроме LADIII нарушен второй этап трансмиграции, проявляющийся «активацией» интегринов лейкоцитов под влиянием хемокинов, выделяемых эндотелиальными клетками. Во всех трех случаях основной результат генетических нарушений — дефект миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Сильнее всего проявляется нарушение миграции нейтрофилов, участие которых в остром локальном воспалении критично для его успешного развития. Дефекты адгезии проявляются развитием хронических бактериальных и грибковых инфекционных заболеваний, не сопровождающихся образованием гноя. При синдроме LADII выявляют задержку умственного развития больных.
Синдром Чедиака—Хигаси (Chediak—Higashi)
Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелым иммунологическим дефектом, рецидивирующими бактериальными инфекциями, а также частичным альбинизмом глаз и кожи. Характерный диагностический признак — наличие гигантских гранул в нейтрофилах, CD8+ Т- и NK-клетках, меланоцитах и тромбоцитах. Гигантские гранулы являются видоизмененными лизосомами, цитолитическими гранулами, меланосомами и плотными тельцами тромбоцитов.
Идентифицирован ген CHS/Beige, мутации которого ответственны за развитие данного синдрома, а мутации его гомологов — за развитие патологии у мышей beige и алеутских норок. Ген кодирует белок, обеспечивающий транспорт секреторных везикул. Мутации, приводящие к образованию гигантских гранул, вызывают формирование стоп-кодона и синтез укороченной формы белка. Основной эффект мутации состоит в нарушении внутриклеточного транспорта и экзоцитоза гранул. Отсутствие выделения меланина из гигантских гранул считают причиной альбинизма.
В иммунной системе сильнее всего страдают связанные с лизосомальны- ми гранулами функции клеток — нейтрофилов (нарушается их фагоцитарная активность), NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (ослаблена их способность к перфоринзависимому цитолизу). Таким образом, главный иммунологический дефект при синдроме Чедиака—Хигаси состоит в нарушении функций, связанных с транспортом лизосомальных гранул в клетках иммунной системы.
Дефекты миелопероксидазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы
Следствие этих нарушений — снижение образования активных форм кислорода и внутриклеточного киллинга бактерий из-за нарушения функций названных ферментов.
Описано еще несколько очень редких синдромов, затрагивающих фагоциты и их функции: синдром Грисчелли (дефект секреторных лизосом, их дегрануляции и опосредуемого ими цитолитического действия), синдром Германски—Пудлак (дефект секреторных гранул и тромбоцитов), синдром Швахмана—Диаманд (нарушение хемотаксиса нейтрофилов), синдром Барта (нейтропения).
Дефекты в NF-кВ-зависимого пути
Киназа IKKy — ключевой фермент, фосфорилирующий ингибитор IkB, что подготавливает его к расщеплению (см. раздел 2.2.4). После этого освобожденный транскрипционный фактор NF-kB перемещается в ядро и включает экспрессию провоспалительных генов. Мутация в гене киназы IKKy приводит к развитию Х-сцепленной ангидротической эктодермальной дисплазии (EDA), характеризующейся отсутствием волос, зубов и потовых желез. Развивается также тяжелый иммунодефицит, характеризующийся тяжелыми повторяющимися инфекциями. К аналогичным последствиям приводят мутации в гене ингибитора IkB.
Cерин/треониновая киназа IRAK (IL-1 receptor-associated kinase) передает сигнал от мембранных TLR через адаптор TRAF к транскрипционному фактору NF-kB (см. раздел 2.2.4). Единичные замены в гене IRAK ведут к развитию тяжелого иммунодефицита, характеризующегося частыми инфекционными процессами, вызванными грамположительными бактериями.
Наследственные дефициты компонентов комплемента
Эта группа наследственных заболеваний охватывает дефекты практически всех компонентов классического и альтернативного путей активации комплемента —компонентов С1, С2, С4, С3, С5, С6, С7, С8 факторов В и D. В симптоматике патологии, затрагивающей ранние компоненты комплемента (С1, С2, С4), особенно C1q, преобладают проявления волчаночного синдрома разной степени выраженности. Это обусловлено нарушением элиминации иммунных комплексов, их отложением в сосудах и тканевых мембранах с развитием воспалительной патологии, включая васкулиты и нефриты. Дефекты более поздних компонентов комплемента (начиная с С5) проявляются в ослаблении резистентности к внеклеточным патогенам, особенно нейссериям. Дефект С9 не имеет клинических проявлений. Чувствительность к нейссериям возрастает также при дефектах компонентов альтернативного пути. Дефицит С3 соединяет в себе все перечисленные нарушения.
Дефицит ингибитора Clq-компонента комплемента (наследственный ангионевротический отек)
Наследственное заболевание, обусловленное мутациями аутосомного гена C1INH. C1INH контролирует активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Кроме того, C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина. Наконец, C1INH ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышенной сосудистой проницаемости. Все точки приложения действия C1INH имеют отношение к сдерживанию развития отека.
Ангионевротический отек — местный феномен, часто запускаемый травмой, при которой происходит активация фактора XII, прекалликреина, и кининогена. Накапливается калликреин, который способствует образованию плазмина и брадикинина. Последний служит главным медиатором отека. Он взаимодействует с рецептором B2-R, что вызывает повышение проницаемости сосуда. Таким образом, в развитии ангионевротического отека участвуют три системы: кининовая, фибринолитическая и система комплемента. Основная роль C1INH состоит в сдерживании активности калликреина.
Клинически заболевание проявляется развитием отека (особенно опасен отек гортани), возникающего непредсказуемо и спонтанно. Заболевание может не проявляться в течение нескольких лет после рождения и иногда первой манифестацией служит реакция, клинически не отличимая от анафилактической, но не поддающаяся лечению глюкокортикоидами и блокаторами ^-рецепторов гистамина.
Хроническая гранулематозная болезнь
Наследственное заболевание, обусловленное дефектом генов NADPH-окси- дазы (Phox). Описаны мутации генов, кодирующих 4 субъединицы NADPH- оксидазы — gp91, p22, p47, p67. Две трети описанных мутаций затрагивают сцепленный с Х-хромосомой ген CYBB, кодирующий основной компонент Phox — gp91 (флавицитохром b558). Мутации в этот ген ведут к развитию Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни. Остальные варианты хронической гранулематозной болезни — аутосомно-рецессивные.
Основное проявление заболевания — нарушение (полное или частичное) образования активных форм кислорода и, вследствие этого, ослабление бактерицидной активности фагоцитов, приводящее к сохранению жизнеспособности фагоцитированных патогенов. Клинически синдром проявляется на первом году жизни тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. В первую очередь поражаются органы, контактирующие с внешней средой — легкие, органы пищеварения, кожа, а также дренирующие их лимфоузлы. Позже вследствие гематогенного распространения патогенов поражаются печень, мозг, кости, почки. Часто возбудителями при таких заболеваниях служат грамположи- тельные бактерии: Streptococcus aureus, Aspergillus, Escherichia coli.
Таблица 4.18. Первичные иммунодефициты, затрагивающие систему врожденного иммунитета
|
Название |
Локализация дефекта |
Природа дефекта |
Проявления |
|
Дефекты клеток врожденного иммунитета |
|||
|
Хроническая гранулематозная болезнь |
CYBB (Хр21) и др. (6q, lq, 7q) |
Дефект CYBB (Phox-gp91). Дефекты генов, кодирующих Phox p22, р47и p67 Нарушение образования NADPH- оксидазы |
Тяжелые рецидивирующие инфекционные заболевания с формированием гранулем |
|
Дефекты адгезии лейкоцитов (LAD) |
LADI - CD18 (22q); LADII - SLEX; LADIII - GCPR |
Дефект CD18 Дефект CD15s (sLex) Дефект рецептора GCPR |
Нарушение миграции лейкоцитов. Рецидивирующие гнойные заболевания |
|
Синдром Чедиак— Хигаши |
CHS/Beige |
Мутации гена С^S/ Beige. Нарушение транспорта секреторных гранул |
Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания |
|
Дефицит миелопе- роксидазы |
MPO (17q) |
Дефицит мие- лопероксидазы. Нарушен киллинг бактерий |
Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания |
|
Дефицит глюкоза- 6-фосфатдегидрогеназы |
G6PD (Х) |
Дефицит глюкоза- 6-фосфат дегидрогеназы. Нарушен киллинг бактерий |
Рецидивирующие инфекционные заболевания. Анемия |
|
Дефицит киназы IKKy |
IKKG |
Дефект IKKy. Нарушение образования фактора NF-kB и формирования воспалительного ответа |
Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания |
|
Дефицит фактора IRAK |
IRAKI (X) |
Дефект сигнального фактора IRAK, нарушение образования NF-kB |
Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания |
|
Дефекты системы комплемента |
|||
|
Дефицит C1q Дефицит C1r Дефицит C4 Дефицит C2 |
C1q (1) C1r (12) C4 (6) C2 (6) |
Нарушение активации комплемента по классическому пути |
Волчаночный синдром |
|
Дефицит С3 |
C3 (19) |
Нарушение всех путей активации комплемента |
Пиогенные инфекции, иммунокомплексная патология |
Окончание табл. 4.18
|
Название |
Локализация дефекта |
Природа дефекта |
Проявления |
|
Дефицит С5. |
C5 (9). |
Нарушение сборки |
Волчаночный |
|
Дефицит С6. |
C6 (5). |
мембраноатакую- |
синдром. |
|
Дефицит С7. |
C7 (5). |
щего комплекса |
Нейссериальая |
|
Дефицит С8а, р |
C8 (1) |
|
инфекция |
|
Дефицит |
FB (6p). |
Нарушение аль- |
Нейссериальная |
|
фактора D. Дефицит пропер- дина |
FD (Х) |
тернативного пути комплемента |
инфекция |
|
Дефицит фактора I. |
FI (4) |
Нарушение рас- |
Рецидивирующие |
|
Дефицит факто- |
FH (1) |
щепления С3 и |
пиогенные инфек- |
|
ра Н |
|
контроля комплемента |
ционные заболевания |
|
Дефект C1inh |
dinh (11) |
Нарушение ингибитора C1s. Накопление кал- ликреина |
Врожденный ангионевротический отек |
* В скобках — хромосома, в которой локализован деректный ген.
В основе иммунодиагностики хронической гранулематозной болезни лежит идентификация продуктов кислородного взрыва. Для этого используют NBT-тест (оценка восстановления красителя нитросинего тетразолия), хемилюминесцентное определение активных форм кислорода и цитометрическое определении внутриклеточной перекиси водорода (по индукции образования флуоресцирующего метаболита дихлорфлюоресцеиндиацетата).
Синдромы, связанные с дефектами адгезии лейкоцитов
Leukocyte adhesion deficiency (LAD) — редкие аутосомно-рецессивные синдромы. Известно 3 их разновидности:
- LAD-I-синдром вызван генетически обусловленным дефектом экспрессии CD18 ф2-цепи интегринов);
- LAD-II-синдром — результат нарушения экспрессии CD15s (рецептора L-селектина — сиалированной молекулы Льюисх — sLex);
- LAD-III-синдром — нарушение аттракции лейкоцитов и активации их интегринов, вследствие дефекта G-белка, связанного с хемокино- выми рецепторами.
При LAD-I-синдроме вследствие дефекта или отсутствия в2-интегринов (молекула CD18 является для них общей p-цепью) нарушается транссосудистая миграция лейкоцитов, обусловленная прочным прикреплением мигрирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов при помощи молекул LFA-1 (CD11a/CD18) и ICAM-1 (см. раздел 2.3.1.2). При синдроме LAD-II нарушена предшествующая стадия того же процесса — перекатывание лейкоцитов вдоль сосудистой стенки, обусловленное взаимодействием L-селектина лейкоцита с его рецептором — молекулой sLex, утрачиваемой вследствие мутации. При синдроме LADIII нарушен второй этап трансмиграции, проявляющийся «активацией» интегринов лейкоцитов под влиянием хемокинов, выделяемых эндотелиальными клетками. Во всех трех случаях основной результат генетических нарушений — дефект миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Сильнее всего проявляется нарушение миграции нейтрофилов, участие которых в остром локальном воспалении критично для его успешного развития. Дефекты адгезии проявляются развитием хронических бактериальных и грибковых инфекционных заболеваний, не сопровождающихся образованием гноя. При синдроме LADII выявляют задержку умственного развития больных.
Синдром Чедиака—Хигаси (Chediak—Higashi)
Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелым иммунологическим дефектом, рецидивирующими бактериальными инфекциями, а также частичным альбинизмом глаз и кожи. Характерный диагностический признак — наличие гигантских гранул в нейтрофилах, CD8+ Т- и NK-клетках, меланоцитах и тромбоцитах. Гигантские гранулы являются видоизмененными лизосомами, цитолитическими гранулами, меланосомами и плотными тельцами тромбоцитов.
Идентифицирован ген CHS/Beige, мутации которого ответственны за развитие данного синдрома, а мутации его гомологов — за развитие патологии у мышей beige и алеутских норок. Ген кодирует белок, обеспечивающий транспорт секреторных везикул. Мутации, приводящие к образованию гигантских гранул, вызывают формирование стоп-кодона и синтез укороченной формы белка. Основной эффект мутации состоит в нарушении внутриклеточного транспорта и экзоцитоза гранул. Отсутствие выделения меланина из гигантских гранул считают причиной альбинизма.
В иммунной системе сильнее всего страдают связанные с лизосомальны- ми гранулами функции клеток — нейтрофилов (нарушается их фагоцитарная активность), NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (ослаблена их способность к перфоринзависимому цитолизу). Таким образом, главный иммунологический дефект при синдроме Чедиака—Хигаси состоит в нарушении функций, связанных с транспортом лизосомальных гранул в клетках иммунной системы.
Дефекты миелопероксидазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы
Следствие этих нарушений — снижение образования активных форм кислорода и внутриклеточного киллинга бактерий из-за нарушения функций названных ферментов.
Описано еще несколько очень редких синдромов, затрагивающих фагоциты и их функции: синдром Грисчелли (дефект секреторных лизосом, их дегрануляции и опосредуемого ими цитолитического действия), синдром Германски—Пудлак (дефект секреторных гранул и тромбоцитов), синдром Швахмана—Диаманд (нарушение хемотаксиса нейтрофилов), синдром Барта (нейтропения).
Дефекты в NF-кВ-зависимого пути
Киназа IKKy — ключевой фермент, фосфорилирующий ингибитор IkB, что подготавливает его к расщеплению (см. раздел 2.2.4). После этого освобожденный транскрипционный фактор NF-kB перемещается в ядро и включает экспрессию провоспалительных генов. Мутация в гене киназы IKKy приводит к развитию Х-сцепленной ангидротической эктодермальной дисплазии (EDA), характеризующейся отсутствием волос, зубов и потовых желез. Развивается также тяжелый иммунодефицит, характеризующийся тяжелыми повторяющимися инфекциями. К аналогичным последствиям приводят мутации в гене ингибитора IkB.
Cерин/треониновая киназа IRAK (IL-1 receptor-associated kinase) передает сигнал от мембранных TLR через адаптор TRAF к транскрипционному фактору NF-kB (см. раздел 2.2.4). Единичные замены в гене IRAK ведут к развитию тяжелого иммунодефицита, характеризующегося частыми инфекционными процессами, вызванными грамположительными бактериями.
Наследственные дефициты компонентов комплемента
Эта группа наследственных заболеваний охватывает дефекты практически всех компонентов классического и альтернативного путей активации комплемента —компонентов С1, С2, С4, С3, С5, С6, С7, С8 факторов В и D. В симптоматике патологии, затрагивающей ранние компоненты комплемента (С1, С2, С4), особенно C1q, преобладают проявления волчаночного синдрома разной степени выраженности. Это обусловлено нарушением элиминации иммунных комплексов, их отложением в сосудах и тканевых мембранах с развитием воспалительной патологии, включая васкулиты и нефриты. Дефекты более поздних компонентов комплемента (начиная с С5) проявляются в ослаблении резистентности к внеклеточным патогенам, особенно нейссериям. Дефект С9 не имеет клинических проявлений. Чувствительность к нейссериям возрастает также при дефектах компонентов альтернативного пути. Дефицит С3 соединяет в себе все перечисленные нарушения.
Дефицит ингибитора Clq-компонента комплемента (наследственный ангионевротический отек)
Наследственное заболевание, обусловленное мутациями аутосомного гена C1INH. C1INH контролирует активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Кроме того, C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина. Наконец, C1INH ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышенной сосудистой проницаемости. Все точки приложения действия C1INH имеют отношение к сдерживанию развития отека.
Ангионевротический отек — местный феномен, часто запускаемый травмой, при которой происходит активация фактора XII, прекалликреина, и кининогена. Накапливается калликреин, который способствует образованию плазмина и брадикинина. Последний служит главным медиатором отека. Он взаимодействует с рецептором B2-R, что вызывает повышение проницаемости сосуда. Таким образом, в развитии ангионевротического отека участвуют три системы: кининовая, фибринолитическая и система комплемента. Основная роль C1INH состоит в сдерживании активности калликреина.
Клинически заболевание проявляется развитием отека (особенно опасен отек гортани), возникающего непредсказуемо и спонтанно. Заболевание может не проявляться в течение нескольких лет после рождения и иногда первой манифестацией служит реакция, клинически не отличимая от анафилактической, но не поддающаяся лечению глюкокортикоидами и блокаторами ^-рецепторов гистамина.