Активные формы азота образуются при окислении аргинина с его превращением в цитруллин. Известно 2 пути превращения аргинина, один из которых катализируется аргиназой и приводит к образованию орнитина. Продукты другого пути, катализируемого NO-синтазой, — цитруллин и оксид азота (рис. 2.30). Известно 3 изоформы NO-синтазы, из которых эпидермальная и нейрональная экспрессируются спонтанно в соответствующих клетках, а макрофагальная NO-синтаза является инду- цибельной (iNOS). Именно макрофагальная изоформа ответственна за образование активных форм азота в фагоцитах. Основной индуктор iNOS — IFNy; этот фактор вносит важный вклад в усиление микробицидной
Рис. 2.30. Пути утилизации аргинина макрофагами и образование NO. Сплошные стрелки обозначают превращения веществ; прерывистые — влияние ферментов и цитокинов
активности макрофагов. Другой активатор iNOS — тетрагидроптерин — активируется TNFa. Оптимальное условие индукции iNOS — сочетанное действие IFNy и TNFa.
Оксид азота (NO) обладает микробицидной активностью. Особенно сильные бактерицидные свойства проявляет продукт взаимодействия оксида азота с супероксидным радикалом — пероксинитрит (OONOI), окисляющий сульфгидрильные группы белковых и небелковых молекул, нарушая при этом их функции (рис. 2.31). Из пероксинитрита образуются другие активные формы азота — радикалы NO2* и ОН* (см. рис. 2.30). В процессе превращения оксида азота происходит образование анионов и радикалов нитрита (NO2-, NO2*), а также нитратанионов (NO3-).
Основные продуценты активных форм азота — моноциты/макрофаги. Хотя нейтрофилы также способны синтезировать некоторое количество оксида азота, его роль в микробицидном эффекте для этих клеток не доказана. К активным формам азота наиболее чувствительны внутриклеточные патогены — микобактерии, грибы, простейшие. Поскольку образование оксида азота возможно вне фагосом в цитозоле, он действует не только на фагоцитируемые микроорганизмы, но и на вирусы, Mycobacterium tuberculosis, грибы и простейшие. Оксид азота обладает также тумороцидным эффектом.