Потребность в медикаментозном усилении или ослаблении иммунитета продиктована характером изменений иммунитета при патологии. Очевидно, что при иммунодефицитах необходима иммуностимуляция, а при патологии, основанной на гиперчувствительности, — иммуносупрессия. Задача подавления иммунитета стоит также при аллотрансплантации органов и тканей.
Иммуномодуляторы
Несколько модифицируя схему Б.В. Пинегина, выделим следующие группы иммуномодулирующих средств.
- Препараты на основе природных факторов:
- препараты, происходящие из организма человека и высших позвоночных:
- препараты иммуноглобулинов;
- пептидные препараты (пептиды тимуса и их аналоги, пептиды иной природы);
- цитокины и их рецепторы (интерфероны, нерлейкины, растворимые рецепторы цитокинов);
- препараты бактериального происхождения:
- на основе компонентов клеточной стенки бактерий;
- на основе нуклеиновых кислот;
- прочие препараты микробного происхождения;
- Синтетические препараты:
- циклические соединения;
- полиэлектролиты;
- синтетические аналоги природных иммуномодуляторов;
- другие синтетические иммуномодуляторы.
Препараты иммуноглобулинов
Среди средств иммунотерапии, в основе которых лежит преимущестенно заместительный механизм действия, первыми следует назвать препараты иммуноглобулинов человека. Их готовят из смеси сывороток крови, полученных от большого числа людей (не менее 5000). Раньше иммуноглобулины получали спиртовым осаждением по Кону (II фракция). В настоящее время в связи с возрастанием требований к препаратам иммуноглобулинов для внутривенного введения процедура выделения иммуноглобулинов значительно усовершенствована. В отдельных случаях она включает частичное протеолитическое расщепление. Очень важно, чтобы в препаратах отсутствовали молекулярные агрегаты, способные вызвать активацию комплемента, внутрисосудистое свертывание крови и другие осложнения.
Препараты иммуноглоублинов содержат естественные антитела к различным патогенам. В связи с этим их с успехом применяют для повышения резистентности к разнообразным инфекционным заболеваниям, особенно у лиц с иммунодефицитами. При использовании этих препаратов проявляется также регуляторная активность иммуноглобулинов, которую, однако, трудно учесть и однозначно предсказать. Когда требуется прицельное повышение устойчивости к конкретным инфекционным агентам, используют препараты иммуноглобулинов, обогащенные соответствующими антителами.
Пептидные иммуномодуляторы
После установления функции тимуса стали предприниматься попытки замещения его пониженной функции подсадками органа (препятствием на этом пути служит его отторжение по мере восстановления популяции Т-лим- фоцитов) и введением его экстрактов. Первым препаратом такого рода была фракция V тимозина теленка, полученная в 60-е годы XX века А. Гольдштейном (A. Goldstein). Вскоре были выделены и охарактеризованы другие активные пептидные фракции тимуса (см. раздел 3.4.1.4); на основе некоторых из них были получены лекарственные препараты. В СССР были созданы комплексные препараты тимуса — тималин (В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон), тимозин (В.Я. Арион) и ряд других. Первый из них получен путем очистки пептидов, выделяемых методом уксуснокислой экстракции, второй — по модифицированной методике получения тимозина V. Путем химического синтеза получены препараты, воспроизводящие структуру индивидуальных гормонов тимуса или их фрагментов. Аналогично был синтезирован оригинальный отечественный препарат тимоген (альфа-глутамил-триптофан), представляющий собой дипептид L-Glu-L-Trp, ранее обнаруженный в экстракте тимуса (В.И. Дейгин). Получен ряд модификаций этого препарата. Тимодепрессин (гамма-глутамил-триптофан) представлят димер D-изомеров тех же аминокислот. Бестим (гамма-глутамил-триптофан) — димер D-Glu и L-Trp, в котором эти остатки соединены не через а-, а через у-связь, что существенно повышает его активность. Неоген — тримерный пептид, в котором к L-димеру, идентичному тимогену, добавлен с N-конца остаток лейцина. Изменением порядка двух аминокислотных остатков в молекуле тимопентина (активного фрагмента 32—36 тимопоэтинов) и добавлением с С-конца остатка аргинина, получен препарат имунофан (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тиро- зил-аргинин) (В.В. Лебедев).
В действии всех препаратов тимусного происхождения и их синтетических аналогов много общего и четкого дифференцирования показаний к их применению нет. Надежды на то, что эти препараты могут заменить тимус, обеспечивая дифференцировку Т-лимфоцитов из клеток-предшественни- ков, не оправдались, что значительно ослабило интерес к их применению. Точный механизм действия этих препаратов до сих пор не установлен. Есть данные, что они усиливают выработку Thl-цитокинов, включая IL-2 и IFNy. Предполагают, что эти препараты обусловливают некое «дозревание» Т-лимфоцитов в периферическом отделе иммунной системы, однако точных экспериментальных данных, подтверждающих этот феномен, нет. Показано, что эффекты тимусных пептидов не являются строго специфичными для Т-клеток.
Показания к использованию пептидных препаратов тимуса и их синтетических аналогов — слабовыраженные иммунодефициты. Наиболее адекватно применение этих препратов при подавлении выработки собственных пептидных гормонов тимуса, например при старении, действии неблагоприятных факторов среды, включая облучение (т.е. заместительная терапия). В этих условиях эффективность пептидных препаратов тимуса проявляется наиболее очевидно (ослабляется чувствительность к возбудителям сезонных инфекционных заболеваний, нормализуются иммунологические показатели). Есть единичные свидетельства эффективности этих препаратов при лечении аутоиммунной патологии и даже при злокачественных опухолях. Преимущество пептидных препаратов тимуса — их безвредность: осложнения, в том числе аллергические, весьма редки.
Таким же мягким действием обладает отечественный препарат миело- пид, представляющий комплекс пептидов, выделенных из костного мозга. Первоначально считали, что эти препараты служат факторами дифферен- цировки В-лимфоцитов и их следует использовать при функциональной недостаточности этих клеток. Изучение действия индивидуальных пептидов показало, что некоторые из них реализуют свою активность через Т-лимфо- циты, другие — через макрофаги. Влияние на В-клетки, если и проявляется, то посредством Т-лимфоцитов. В настоящее время допущено для использования в клинической практике 2 индивидуальных миелопептида.
К пептидным препаратам относят фактор переноса, первоначально полученный из диализата лейкоцитов человека. Иммунотропное действие препарата имеет черты специфичности в отношении конкретных антигенов, что пока практически не поддается рациональному объяснению.
Иммуномодуляторы бактериальной природы
Первыми природными молекулами с установленным иммуномодулирующим действием были компоненты клеток микроорганизмов, в первую очередь эндотоксины. Их практическое использование затрудняет не только токсичность, но и способность вызывать нежелательные поликлональные эффекты. Тем не менее на основе бактериальных препаратов были созданы иммуномодуляторы, в частности, продигиозан. Вакцинные препараты на основе Micobacterium tuberculosis и Corintbacterium parvum апробировали в качестве противоопухолевых средств с иммуномодулирующим действием. Всем комплексным препаратам свойственно выраженное стимулирующее действие на иммунную систему, реализуемое через врожденное звено иммунитета. Характер иммунотропного действия иммуномодуляторов бактериальной природы соответствует естественной роли микроорганизмов в развитии иммунных процессов. Все они содержат PAMP, оказывающие мощное стимулирующее действие на клетки врожденного иммунитета, а через них — на адаптивный иммунитет. В то же время для препаратов этой группы свойственны недостатки, обусловленные их многокомпонентнос- тью и нестандартностью.
Как потенциальный источник иммуномодулирующих молекул внимание исследователей достаточно давно привлекли пептидогликаны клеточной стенки микроорганизмов. В России на основе модификации природных пептидогликанов разработан препарат ликопид (глюкозаминилмурамил- дипептид), представляющий К-глюкозаминил-(1—4)-К-ацетилмурамил-0- изоглутамин. Спектр эффектов ликопида соответствует описанному выше типичному действию иммуномодуляторов бактериальной природы. Ликопид реализует свое действие через разновидность патогенраспознающих рецепторов — NOD-рецепторы, локализованные внутриклеточно (см. раздел 2.2.3). Основная мишень его действия — макрофаги. Ликопид усиливает выработку цитокинов, экспрессию молекул гистосовместимости (в том числе MHC-II), молекул адгезии. Его положительный эффект продемонстрирован при разнообразных заболеваниях и связан со стимуляцией иммунных процессов и корригирующим влиянием на иммунологические показатели. Для ликопида характерны свойства иммунокорректора: он не влияет на исходно нормальные показатели, а измененные доводит до уровня нормы.
К группе иммуномодуляторов микробного происхождения можно отнести препараты на основе нуклеиновых кислот. Обычно эти препараты получают из микроорганизмов и дрожжей. Главное действующее вещество этих препаратов — неметилировнные CpG-последовательности, свойственные ДНК микроорганизмов, активирующие клетки через рецепторы TLR-9. В связи с этим в настоящее время целенаправленно разрабатывают препараты, обогащенные этими последовательностями. Пока не вполне ясно, сводится ли иммуномодулирующее действие препаратов нуклеиновых кислот к эффекту последовательностей CрG, или они содержат другие активные составляющие. Так, ранее было показано, что иммуностимулирующим действием обладают пиримидиновые основания (С, Т, U), входящие в состав нуклеиновых кислот. Мишени действия препаратов на основе бактериальных и дрожжевых нуклеиновых кислот — клетки, несущие TLR9 (в первую очередь клетки врожденного иммунитета, а также естественные киллеры и В-лимфоциты).
Синтетические иммуномодуляторы
Первые синтетические иммуномодуляторы были разработаны для других целей. Так, декарис (левамизол), представляющий 1,2 (ацетилими- но)-3,2 гидрокси-2-(2-тио)-этилтиазолидин, был создан как противоглистный препарат. Однако оказалось, что он обладает иммуностимулирующим действием, причем его мишенью служат преимущественно Т-лимфоци- ты, функциональную активность (пролиферативный потенциал, секрецию цитокинов) которых он повышает. В связи с этим левамизол использовали для иммунотерапии рака и иммунокоррекции при хронических легочных заболеваниях. Однако в связи с токсичностью препарат перестали применять в качестве иммуномодулятора.
Диуцифон был первоначально апробирован как антилепрозный химиопрепарат. У него обнаружили многочисленные эффекты, мишенью которых служат Т-лимфоциты. В частности, он оказался костимулятором выработки IL-2. Показана эффективность диуцифона при ряде иммунодефицитных состояний, включая иммунодефициты, сопутствующие хроническим воспалительным процессам, ожоговой болезни. В настоящее время его применяют в ограниченном масштабе.
Выше (в связи с проблемами вакцинации) упоминался препарат полиок- сидоний (азоксимера бромид) — сополимер ^-окси)-1,4-этиленпиперази- на и бромида ^-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиния. Основная мишень препарата — макрофаги и В-лимфоциты. Молекулярные механизмы его действия не раскрыты. Применение препарата показано при вторичных иммунодефицитных состояниях на фоне хронических воспалительных процессов, злокачественных опухолей, цитотоксической терапии (химиотерапия, лучевая терапия), при послеоперационных состояниях, ожоговой и других травмах. В комплексе со средствами базовой терапии его рекомендуют использовать также при лечении аллергических и вирусных заболеваний.
Иммуномодулирующее действие в определенной степени может быть присуще различным средствам, относящимся к другим фармакологическим группам (например, дибазолу). Влияние на иммунитет является в этих случаях скорее побочным действием препаратов, которые нельзя рассматривать как истинные иммуномодуляторы. То же можно сказать о многочисленных пищевых добавках, положительное действие которых на иммунную систему трудно оценить количественно и строго. Благоприятное действие на иммунную систему оказывают также препараты общего действия (витамины, микроэлементы, адаптогены). Эти свойства многочисленных лекарственных средств и пищевых добавок активно эксплуатируют в рекламе, что наносит ущерб пониманию природы и установлению области применения истинных иммуномодуляторов.