Гиперчувствительность замедленного типа — единственный тип гиперчувствительности, непосредственную основу которого составляют клеточные, а не гуморальные механизмы. Ее прототип — реакция Манту — ответ сенсибилизированного организма на внутрикожное введение туберкулина. Туберкулиновая реакция была описана Р. Кохом (R. Koch) в 1890 г. Реакции этого типа развиваются медленнее, чем аллергические реакции немедленного типа и достигают максимальной выраженности через 24—48 ч после введения антигена. Проявлением реакции Манту служит гиперемиро- ванная папула со слабым отеком, но выраженным уплотнением. В центре папулы может развиться некроз. Морфологическая основа реакции — очаг воспаления с умеренно выраженными сосудистыми явлениями и наличием лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрации (нейтрофилы могут присутствовать в очаге лишь временно).
Реакция гиперчувствительности замедленного типа лежит в основе одной из двух форм клеточного иммунного ответа — воспалительной, обус- ловленой CD4+ Т-клетками и их взаимодействием с макрофагами (см. раздел 3.6.1.2). Гиперчувствительность замедленного типа явилась одним из первых иммунологических процессов, на примере которых была осознана возможность развития антигенспецифического иммунного ответа, не связанного с выработкой антител, и аргументирована решающая роль лимфоцитов в качестве эффекторных клеток этой реакции. Именно для гиперчувствительности замедленного типа была впервые показана возможность адаптивного («приёмного») переноса иммунитета живыми лимфоцитами при невозможности его пассивного переноса с сывороткой.
При экспериментальном воспроизведении гиперчувствительности замедленного типа для сенсибилизации вводят антиген внутрикожно (обычно в подушечку стопы) в полном адъюванте Фрейнда. Через 5—7 сут тоже локально вводят разрешающую дозу антигена (дозу, вводимую в сенсибилизированный организм и вызывающую ответную реакцию). Место первого и второго введения может не совпадать. В первые часы после этого разивается ранняя фаза реакции: инфильтрация места введения нейтрофилами, преходящее развитие аллергического воспаления в ответ на локальный выброс тучными клетками серотонина, который провоцируется сенсибилизированными CD4+ Т-клетками и их цитокинами. Через 24—72 ч реализуется вторая, основная фаза реакции, проявляющаяся инфильтрацией места введения антигена мононуклеарными клетками: на месте введения развивается очаг воспаления в виде папулы, которая затем затвердевает и некротизируется. Общая длительность процесса варьирует от 7 сут до нескольких недель.
Главный результат сенсибилизирующего воздействия — развитие иммунного ответа по воспалительному типу с формированием эффекторных Th1-клеток. Преимущественное вовлечение в процесс именно этих клеток определяется условиями презентации антигена. Обязательное добавление к антигену полного адъюванта Фрейнда обусловливает формирование «провоспалительных» условий в месте введения антигена, при которых клетки Лангерганса или другие дендритные клетки, захватившие антиген, дифференцируются в DCl-клетки. Презентация антигена CD4+ Т-лимфо- цитам в региональном лимфатическом узле обеспечивает их клональную экспансию и дифференцировку в Thl-клетки. Экспрессируя хемокиновые рецепторы CXCR3, CCR5 и ССR2, эти клетки способны мигрировать в очаги воспаления. Именно поэтому при повторном введении антигена в полном адъюванте Фрейнда эффекторные Thl-клетки мигрируют в место введения и обеспечивают развитие эффекторной фазы гиперчувствительности замедленного типа. На этом этапе Thl-клетки взаимодействуют с макрофагами, поглотившими антиген, и активируют их при контактном взаимодействии через молекулу CD40 поверхности макрофага, а также с помощью гуморального механизма, опосредованного преимущественно IFNy. Активированный макрофаг выделяет цитокины, привлекающие эффекторные клетки в очаг поражения, а также активные молекулы — продукты окислительного взрыва и азотистого метаболизма, гидролазы и другие активные субстанции.
Процессы, сопровождающие сенсибилизацию к антигену, никак не проявляются макроскопически. Воспалительная реакция клеточного типа развивается лишь в ответ на повторное введение антигена. В то же время в эксперименте уже через 7 сут после введения антигена состояние сенсибилизации может быть перенесено сингенному реципиенту с клетками регионального лимфатического узла. Длительность состояния сенсибилизации — 20—30 сут. Эффект повторного введения антигена обусловлен именно сенсибилизированными Thl-клетками, а не Т-клетками памяти. Перенос Т-клеточного иммунитета к антигену с Т-клетками памяти (в более поздние сроки после сенсибилизации) обеспечивает развитие вторичного ответа на антиген, что феноменологически проявляется иначе, чем классическая гиперчувствительность замедленного типа. Таким образом, феномен гиперчувствительности замедленного типа представляет собой своеобразный «двухфазный» иммунный ответ (рис. 4.37). Описана возможность переноса состояния сенсибилизации с бесклеточным диализуемым (пептидным) фактором, экстрагируемым из лифматических узлов — фактором переноса. Механизм действия фактора не выяснен, несмотря на длительную историю его изучения.
Вариантом гиперчувствительности замедленного типа является контактная гиперчувствительность. Ее основой служит связывание гаптенов (например, лекарственных средств, красителей), наносимых на кожу, с клетками Лангерганса и последующая цепь событий, практически идентичная описанным выше. В данном случае низкомолекулярное химическое соединение каким-то образом выполняет роль Т-клеточного эпитопа. Возможно, презентация таких молекул происходит с участием CD1. Реакция, сходная по проявлениям с гиперчувствительностью замедленного типа, развивается


через 15—20 ч. Ее основой служит мононуклеарная инфильтрация с отеком эпидермиса и образованием микропузырьков в его клетках. В результате подобной реакции при хроническом действии антигена может развиться контактный дерматит (рис. 4.38). Его могут вызвать такие вещества, как динитрохлорбензол, динитрофенол, парафенилендиамин, неомицин и даже металлы, например, никель.
К разновидностям гиперчувствительности замедленного типа относят реакцию Джонса-Мотта, называемую также реакцией кожной базофильной гиперчувствительности. Она развивается в ответ на введение очень малых доз белковых веществ в сенсибилизированный организм и может предшествовать формированию антителозависимой реакции гиперчувствительности. Динамика ее такова же, как у классической гиперчувствительности замедленного типа. В основе реакции Джонса—Мотта также лежит ответ CD4+ Т-лимфоцитов. Ее главное отличие от гиперчувствительности замедленного типа — преобладание в клеточных инфильтратах базофилов, что связано с выработкой Т-клетками цитокинов, привлекающих эти клетки.
Гиперчувствительность замедленного типа сопровождает иммунную защиту при ряде инфекций, в том числе при туберкулезе и проказе. Именно состояние гиперчувствительности придает иммунным процессам избыточность, определяющую их повреждающий характер. При этом нередко трудно определить, что в большей степени обусловливает патологию,


Рис. 4.38. Особенности фазы сенсибилизации при гиперчувствительности замедленного типа, вызванной бактериальными антигенами и химическими агентами. Основное различие между механизмами сенсибилизации бактериальными аллергенами и низкомолекулярными веществами (гаптенами) состоит в том, что дендритные клетки поглощают и процессируют бактериальные антигены так же, как это происходит с любыми внеклеточными молекулами, в то время как клетки Лангерганса поглощают гаптены только после образования ими комплекса с эндогенными белками. В обоих случах главной эффекторной клеткой служит Т-хелпер типа Th1, а основной эффекторной молекулой — IFNy


наблюдаемую при таких инфекционных процессах — действие патогена или реакция на него иммунной системы. При названных инфекционных процессах повреждающая составляющая проявляется в резко выраженной пролиферации лимфоидных клеток, гиперактивации макрофагов, формировании гистологических структур типа гранулем (см. раздел 3.5.1.2) и т.д. Гиперчувствительность замедленного типа составляет основу ряда аутоиммунных процессов, например, псориаза.