Принципиально иную функцию имеют факторы, выделяемые во внеклеточную среду при дегрануляции эозинофилов. Эти клетки играют основную роль в защите от слишком крупных для фагоцитоза патогенов — прежде всего от многоклеточных паразитов.
Выше (см. раздел 2.1.3) был рассмотрен состав гранул эозинофилов. Напомним, что в специфических (крупных) гранулах преобладают 4 главных белка: главный щелочной белок (MBP), присутствующий в сердцевине гранулы в виде кристаллов, и 3 белка матрикса — эозинофильный катионный белок (ECP), эозинофильная пероксидаза (ЕРО) и нейротоксин, происходящий из эозинофилов (EDN). При дегрануляции кристаллический МВР переходит в растворимую форму. Все перечисленные белки участвуют в повреждении клеток макропаразитов. Белки ECP и EDN обладают также рибонуклеазной активностью и оказывают противовирусное действие. Определенный вклад в антипатогенный эффект эозинофилов вносят минорные составляющие гранул — ферменты (присутствующие в специфических гранулах — миелопероксидаза, коллагеназа, эластаза, р-глюкуро- нидаза, катепсин, РНКаза; присутствующие в мелких гранулах — кислая фосфатаза, арилсульфатаза, пероксидаза). В то же время белки MBP, ECP, EPO и ферменты гранул повреждают нормальные клетки организма.
Всем названным белкам в той или иной степени свойствена иммунорегуляторная активность, направленная на ограничение воспалительной реакции; она характерна и для эйкозаноидов, синтезируемых в липидных тельцах эозинофилов. Для многих цитокинов, выделяемых эозинофилами по механизму классической секреции (IL-4, IL-5, IL-10, TGFp, отчасти IL-6), тоже характерно преобладание противовоспалительных эффектов.
Как уже отмечалось, внеклеточный цитолиз менее эффективен, чем внутриклеточный, прежде всего в связи с уменьшением концентрации выделяемых клетками факторов. В случае эозинофилов эта проблема решается благодаря их адгезии к поверхности паразитов, что позволяет обеспечить достаточно высокие концентрации выделяемых веществ. В результате внеклеточный цитолиз, обеспечиваемый факторами, секретируемыми эозинофилами, представляет главный и вполне адекватный механизм иммунной защиты против многоклеточных паразитов.
Секреторная функция моноцитов и макрофагов
Секреторная активность моноцитов и макрофагов реализуется преимущественно через аппарат Гольджи-зависимый механизм и (в отличие от таковой активности нейтрофилов) играет очень важную роль. Однако дегрануляция фаголизосом тоже выполняет важные функции: таким путем из макрофагов выделяются продукты окислительного взрыва, галоидные производные, азотистые метаболиты, протеазы, кислые гидролазы, участвующие во внеклеточном цитолизе и переваривании убитых патогенов. Дегрануляция моноцитов и макрофагов не сопровождается «расплавлением» тканей, поскольку они выделяют значительно меньше перечисленных веществ, чем нейтрофилы. Дегрануляция макрофагов протекает не взрывообразно, а в значительной степени регулируемо; макрофаги существенно меньше нейтрофилов подвергаются апоптозу.
В основе выделения моноцитами и макрофагами большинства факторов врожденного иммунитета и иммунорегуляторных веществ, синтезируемых de novo, лежит классический секреторный процесс (табл. 2.21). Многие из этих веществ подробно рассмотрены в разделе 2.5.
Таблица 2.21. Продукты секреции макрофагов
|
Группа факторов |
Факторы |
Условия секреции |
Функциональная значимость |
|
Белки матрикса |
Фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны |
Спонтанно, усиливается при активации |
Формирование межклеточного матрикса, межклеточные контакты |
|
Интегрины |
в1, в2 |
То же |
Межклеточные контакты, движение и активация клеток |
|
Компоненты комплемента |
С1—С9, факторы В, D, I, H |
— lt;lt; — |
Эффекторные реакции иммунитета: бактериолиз, фагоцитоз |
|
Факторы свертывания крови |
Факторы V, VII, IX, X, протромбиназа |
— lt;lt; — |
Свертывание крови, воспаление |
|
Сывороточные белки (транспортные, ингибиторы и т.д.) |
Трансферрин, авидин, а^-макрогло булин, транскобаламин, ингибиторы протеаз и др. |
— lt;lt; — |
Транспорт и метаболизм белков, воспаление и др. |
|
Метаболиты арахидоновой кислоты |
PGE2, LTB, LTC, TxA2, 5-HETE, 15-HETE |
— lt;lt; — |
Регуляция воспаления, иммунного ответа, аллергии |
|
Активные формы кислорода и азота |
О2-, Н2О2, ОН*, NO, 00*N0 и др. |
При активации |
Бактерицидное, тумо- рицидное, цитотоксическое действие |
|
Ферменты |
Кислые гидролазы, нейтральные протеазы, миелоперок- сидаза, лизоцим и др. |
При активации (лизоцим — спонтанно) |
То же |
|
Цитокины |
IL-1, TNFa, IL-6, IL-8, IFNa, GM-CSF, G-CSF, M-CSF и др. |
В основном при активации |
Обеспечение воспалительного и иммунного процессов, гемопоэза |
|
Гормоны, нейропептиды |
Соматотропный гормон, адрено- кортикотропный, p-эндорфины |
То же |
Регуляция различных процессов, в том числе воспалительного и иммунного |
Цитокины — наиболее важная для реализации и регуляции иммунной защиты группа продуктов, выделяемая моноцитами/макрофагами. Эти клетки секретируют все провоспалительные цитокины — TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-23; все провоспалительные хемокины, интерфероны (в наибольшей степени IFNa, в наименьшей — IFNy) и колониестимулирующие факторы. Таким образом, моноциты/макрофаги служат источником факторов, определяющих развитие воспалительной реакции и участвующих в большинстве реакций врожденного иммунитета. Кроме того, макрофаги, наряду с дендритными клетками, обеспечивают запуск адаптивного иммунного ответа, эффекторами которого служат лимфоидные клетки.
Макрофаги секретируют компоненты комплемента (практически все) и эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены). Эти клетки вырабатывают гомеостатические факторы, поддерживающие нормальное регулируемое функционирование многих основных систем организма: молекулы межклеточного матрикса (фибрионоген, тромбоспондин, протеогликаны), факторы свертывания крови, значительную часть белков сыворотки крови, в частности, транспортные белки (трансферрин, а2-макроглобулин). Макрофаги выделяют активные пептиды — провоспалительные (вазоактивные пептиды и т.д.) и регуляторные (гормоны). Факторы, секретируемые макрофагами, участвуют в иммунопатогенезе атеросклероза. Эти клетки секретируют липопротеиновую липазу (способствует образованию из липопротеинов низкомолекулярных липидных метаболитов, способных проникать в стенки артерий) и аполипопротеин А. Макрофаги могут участвовать в транспорте поглощенных ими липидных соединений в стенку сосуда.
Макрофаги спонтанно секретируют белки межклеточного матрикса, компоненты комплемента, различные сывороточные белки, факторы липидного метаболизма. При активации макрофагов включаются гены большинства вырабатываемых ими продуктов, а также усиливается продукция некоторых конститутивно синтезируемых веществ (С2, С4, фибронектина). Однако образование макрофагами некоторых веществ (например, липопротеиновой липазы) при активации, наоборот, ослабляется. Моноцитам/макрофагам не свойственно ни характерное для нейтрофилов взрывообразное выделение продуктов, ни характерное для лимфоцитов медленное развертывание секреции. Для экспрессии индуцибельных генов обычно требуется 20—30 мин, а синтез белковых продуктов начинается в пределах 1 часа. Продолжительность экспрессии генов и секреции продуктов макрофагами, как правило, не превышает 1 суток.
Таким образом, секреторная активность свойствена всем миелоидным клеткам, участвующим во врожденном иммунитете. Для гранулоцитов характерна быстрая дегрануляция, обычно сопряженная с внеклеточной микробоцидностью. Для моноцитов/макрофагов характерен регулируемый секреторный процесс, зависящий от аппарата Гольджи; при этом они выделяют множество факторов, обладающих иммунорегуляторной и гомеостатической функцией.