Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ-1)
ГПТ-1 проявляется генерализованным нарушением кальциевого, фосфорного и костного метаболизма. Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность ГПТ-1 колеблется в пределах от 0,15 до 0,52 % среди взрослого населения, а заболеваемость составляет 25—28 случаев на 100 ООО человек в год; среди лиц старше 60 лет она достигает 1:1000 у мужчин и 2:1000 у женщин.
Патогенез. При этом заболевании происходит ускорение как костной резорбции, так и костеобразования, но образование новой кости отстает от ее рассасывания, что приводит к генерализованному остеопорозу и остеодистрофии, вымыванию кальция из костного депо и гиперкальциемии. Влияние избытка ПТГ на почки обусловливает гипедкадьциурию, повреждающую эпителий почечных канальцев и способствующую образованию камней. Гиперкальциемия и гиперкальциурия могут приводить к нефрокаль- цинозу — отложению солей кальция в почечной паренхиме и снижению функции почек. Характерно язвенное поражение желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника. В возникновении язв важную роль играют гиперкальциемия с артериосклерозом и кальцификацией сосудов.
Как уже отмечалось, основной причиной ГТП-1 является аденома околощитовидных желез (парааденома), чаше солитарная. Масса аденом колеблется в пределах от 0,1 до 30—40 г. У 3—4 % больных встречается первичный рак парашитовидных желез. Аденомы чаще локализуются в нижних около-
щитовидных железах, однако в 5—8 % случаев наблюдается атипичное расположение парааденом: в вилочковой и шитовидной железах, в различных отделах средостения. Парааденомы — инкапсулированные опухоли, образованные обычно главными светлыми клетками. Различают водянисто-клеточ- ные и более редкие оксифильно-клеточные аденомы. Рак околошитовидных желез характеризуется плотной капсулой с соединительнотканными тяжами, кровоизлияниями, очагами некроза и кальцификатами. В 14 % случаев ГПТ-1 обусловлен первичной гиперплазией главных клеток околошитовидных желез. Иногда трудно различить гиперплазию и аденому, особенно при асимметричном поражении и незначительном увеличении желез.
Исследование органов и тканей при ГПТ-I обнаруживает мягкие, ломкие кости. Выявляется диффузный остеопороз, иногда — костные кисты и бурые опухоли; в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий часто бывают отложения кальция.
Клинические проявления. ГПТ-I почти в 50 % случаев протекает бессимптомно, особенно на ранних стадиях. По клиническим особенностям различают костную форму (остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, “педжетоидную’1); висцеропатическую (с преимущественным поражением почек, ЖКТ, нервно-психической сферы) и смешанную. Клинические симптомы и синдромы, наблюдающиеся при различных вариантах ГПТ, представлены на схеме 6.1.
ГПТ развивается медленно, и его ранние проявления неспецифичны: утомляемость, плохое настроение, мышечная слабость, боли в мышцах. При преимущественном поражении костной системы рано появляются усиливающиеся при движениях боли в стопах, трубчатых костях, болезненность
костей при пальпации, “утиная” походка. Характерны деформации скелета, возникновение переломов костей при малейшей травме, иногда спонтанных. Часто расшатываются и выпадают зубы, что связано с остеоггорозом челюстей. Иногда в челюстях развиваются эпулиды — кистозные образования. Больные с эпулидами часто необоснованно подвергаются оперативному вмешательству по поводу злокачественной опухоли.
Одними из ранних симптомов ГПТ являются жажда и полиурия со снижением плотности мочи, что нередко принимается за несахарный диабет. Инсипидарный синдром обусловлен нарушением почечной реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных канальцев к антидиуретичес- кому гормону из-за повреждения канальцев массивной гиперкальциурией. Для почечной формы ГПТ характерен двусторонний рецидивирующий неф- ролитиаз, отмечающийся почти у 25 % больных. Поражением почек можно объяснить и встречающуюся при ГПТ гипертензию. Нефролитиаз часто сопровождается пиелонефритом, что быстро приводит к развитию почечной недостаточности. Значительно реже встречается, но тяжело протекает неф- рокальциноз, сопровождающийся прогрессирующей почечной недостаточностью.
Симптоматика поражения ЖКТ включает снижение аппетита, тошноту, иногда рвоту, похудание, метеоризм, запоры. В некоторых случаях развиваются эрозивные гастриты, рецидивирующие язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, энтероколиты. Встречаются и поражения поджелудочной железы: панкреатит, панкреокалькулез, панкреокальциноз.
Функциональные изменения нервной и мышечной системы (утомляемость, адинамия, мышечная слабость) обусловлены снижением нервно-мышечной возбудимости. Многообразны и психические нарушения — раздражительность, плаксивость, сонливость, депрессия, иногда психическое возбуждение, которое часто сопровождает гиперпаратиреоидный криз.
Гиперпаратиреоидный криз — грозное осложнение ГПТ-I. Чаше это состояние развивается при значительной гиперкальциемии (более 3,5 мкмоль/л, или 14 мг/100 мл). Провоцирующими факторами могут быть инфекции, патологические переломы, иммобилизация, оперативные вмешательства, грубая пальпация области шеи. В клинической картине на первое место выступают желудочно-кишечные расстройства: анорексия, тошнота, многократная рвота, боли в животе. Также характерны резкая слабость, адинамия, гипотензия, гипертермия до 38—39 °С, сонливость, снижение памяти, оли- гурия с последующей анурией и острой почечной недостаточностью.
Диагноз гиперпаратиреоза устанавливают на основании клинической картины, лабораторных данных и результатов инструментальных исследований.
Важнейшие лабораторно-диагностические признаки заболевания:
Для гиперпаратиреоза характерен высокий уровень костного обмена. Биохимическим маркером функции остеобластов является костный гликопротеин — остеокальцин, уровень которого в крови при гиперпаратиреозе возрастает в 5—20 раз.
Решающее значение для диагностики гиперпаратиреоза имеет радиоим- мунологическое определение содержания ПТГ в крови (превышение нормы в
Необходимо помнить о существовании и нормокальциемического варианта ГПТ-1, который в отсутствие хронической почечной недостаточности и тяжелого поражения ЖКТ встречается редко. При наличии же указанных осложнений, препятствующих гиперкальциемическому действию ПТГ, требуются неоднократные определения уровня последнего и топическая диагностика, а также тщательный анализ всей совокупности данных. Следует учитывать разные варианты кальциемии при вторичном ГПТ на фоне хронической почечной недостаточности. При прогрессирующем снижении функции почек вначале возникает тенденция к гипокальциемии. В дальнейшем у некоторых больных развивается гиперкальциемия на фоне гиперфос- фатемии.
Гипофосфатемия — частый, но несколько менее значимый, чем гиперкальциемия, признак ГПТ-1. В условиях хронической почечной недостаточности у пациента с ГПТ-1 уровень фосфата может быть нормальным, тогда как при вторичном ГПТ у больного с исходной хронической почечной недостаточностью уровень неорганического фосфата в крови повышен.
Повышение активности ЩФ, содержания остеокальцина в крови и экскреции оксипролина с мочой отражают высокий уровень костного метаболизма и характерны для костной и смешанной форм ГПТ-1. Инсипи- дарный синдром и поражение почек при ГПТ-1 проявляются снижением плотности мочи, канальцевым ацидозом или явной почечной недостаточностью с повышением уровня креатинина и мочевины в крови.
Основным методом определения костных изменений является рентгенография. Как ни разнообразны рентгенологические признаки ГПТ, их условно можно разделить на 3 типа: 1) остеопоротический, или остеомаля- тический, проявляющийся генерализованным ОП; 2) классический — на фоне ОП имеются кисты, “костные опухоли”, деформации, признаки суб- периостальной костной резорбции (фиброзно-кистозный остеит); 3) педже- тоидный, при котором компактный слой не истончен, а, напротив, неравномерно утолщен, при этом наблюдается “ватный” рисунок костей черепа (рис. 6.1). Рентгенограммы при ГПТ-1 с описанными изменениями представлены на рис. 6.1. С помощью костной денситометрии удается довольно рано выявить потерю костной массы. Поскольку для ГПТ-1 характерно преимущественное поражение костей кортикального типа, информативна денситометрия как периферических костей, так и аксиального скелета. В почках обнаруживаются рентгеноконтрастные камни. Для нефрокальци- ноза характерна корзиноподобная тень почки. Нефролитиаз и нефрокаль- циноз выявляются и при УЗИ почек.
Обнаружив признаки ГПТ, врач сталкивается со сложной проблемой топической диагностики. Наиболее доступно и информативно УЗИ околощитовидных желез; в норме эти железы редко визуализируются. КТ и МРТ органов шеи обладают не большей информативностью, чем УЗИ, но в некоторых случаях только использование нескольких методов визуализации позволяет определить локализацию поражения околощитовидных желез. При подозрении на атипичное расположение парааденомы (чаще загрудин- ное) целесообразно сканирование с талием-технецием, селен-метионином
Рис. 6.1. Изменения костей, типичные для остеопороза.
А — субпериостальная резорбция концевых фаланг кисти; Б — псевдопереломы и кисты в трубчатых костях; В — гигантские клетки в костях таза.
Рис. 6.1. Продолжение.
или октреотидом. Инвазивные исследования проводят лишь при неинфор- мативности неинвазивных и включают неселективную артериографию с контрастными веществами (1 % раствор толуидинового синего) или катетеризацию вен с определением ПТГ.
Дифференциальный диагноз. Во многих случаях диагностика гиперпара - тиреоза проводится с большим опозданием: от момента появления первого симптома до установления диагноза, как и в начале века, проходит в среднем 10 лет. Это связано с недостаточным вниманием к наличию гиперкальцие- мии, поскольку само по себе определение уровня кальция в крови является рутинным исследованием. Повторно зарегистрированная гиперкальциемия должна служить серьезным поводом для поиска гиперпаратиреоза и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. На практике гиперкальциемия свидетельствует о гиперпаратиреозе или злокачественных новообразованиях в 90 % случаев. Ниже приводится один из вариантов классификации причин гиперкальциемии.
Патогенез. При этом заболевании происходит ускорение как костной резорбции, так и костеобразования, но образование новой кости отстает от ее рассасывания, что приводит к генерализованному остеопорозу и остеодистрофии, вымыванию кальция из костного депо и гиперкальциемии. Влияние избытка ПТГ на почки обусловливает гипедкадьциурию, повреждающую эпителий почечных канальцев и способствующую образованию камней. Гиперкальциемия и гиперкальциурия могут приводить к нефрокаль- цинозу — отложению солей кальция в почечной паренхиме и снижению функции почек. Характерно язвенное поражение желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника. В возникновении язв важную роль играют гиперкальциемия с артериосклерозом и кальцификацией сосудов.
Как уже отмечалось, основной причиной ГТП-1 является аденома околощитовидных желез (парааденома), чаше солитарная. Масса аденом колеблется в пределах от 0,1 до 30—40 г. У 3—4 % больных встречается первичный рак парашитовидных желез. Аденомы чаще локализуются в нижних около-
щитовидных железах, однако в 5—8 % случаев наблюдается атипичное расположение парааденом: в вилочковой и шитовидной железах, в различных отделах средостения. Парааденомы — инкапсулированные опухоли, образованные обычно главными светлыми клетками. Различают водянисто-клеточ- ные и более редкие оксифильно-клеточные аденомы. Рак околошитовидных желез характеризуется плотной капсулой с соединительнотканными тяжами, кровоизлияниями, очагами некроза и кальцификатами. В 14 % случаев ГПТ-1 обусловлен первичной гиперплазией главных клеток околошитовидных желез. Иногда трудно различить гиперплазию и аденому, особенно при асимметричном поражении и незначительном увеличении желез.
Исследование органов и тканей при ГПТ-I обнаруживает мягкие, ломкие кости. Выявляется диффузный остеопороз, иногда — костные кисты и бурые опухоли; в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий часто бывают отложения кальция.
Клинические проявления. ГПТ-I почти в 50 % случаев протекает бессимптомно, особенно на ранних стадиях. По клиническим особенностям различают костную форму (остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, “педжетоидную’1); висцеропатическую (с преимущественным поражением почек, ЖКТ, нервно-психической сферы) и смешанную. Клинические симптомы и синдромы, наблюдающиеся при различных вариантах ГПТ, представлены на схеме 6.1.
ГПТ развивается медленно, и его ранние проявления неспецифичны: утомляемость, плохое настроение, мышечная слабость, боли в мышцах. При преимущественном поражении костной системы рано появляются усиливающиеся при движениях боли в стопах, трубчатых костях, болезненность
костей при пальпации, “утиная” походка. Характерны деформации скелета, возникновение переломов костей при малейшей травме, иногда спонтанных. Часто расшатываются и выпадают зубы, что связано с остеоггорозом челюстей. Иногда в челюстях развиваются эпулиды — кистозные образования. Больные с эпулидами часто необоснованно подвергаются оперативному вмешательству по поводу злокачественной опухоли.
Одними из ранних симптомов ГПТ являются жажда и полиурия со снижением плотности мочи, что нередко принимается за несахарный диабет. Инсипидарный синдром обусловлен нарушением почечной реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных канальцев к антидиуретичес- кому гормону из-за повреждения канальцев массивной гиперкальциурией. Для почечной формы ГПТ характерен двусторонний рецидивирующий неф- ролитиаз, отмечающийся почти у 25 % больных. Поражением почек можно объяснить и встречающуюся при ГПТ гипертензию. Нефролитиаз часто сопровождается пиелонефритом, что быстро приводит к развитию почечной недостаточности. Значительно реже встречается, но тяжело протекает неф- рокальциноз, сопровождающийся прогрессирующей почечной недостаточностью.
Симптоматика поражения ЖКТ включает снижение аппетита, тошноту, иногда рвоту, похудание, метеоризм, запоры. В некоторых случаях развиваются эрозивные гастриты, рецидивирующие язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, энтероколиты. Встречаются и поражения поджелудочной железы: панкреатит, панкреокалькулез, панкреокальциноз.
Функциональные изменения нервной и мышечной системы (утомляемость, адинамия, мышечная слабость) обусловлены снижением нервно-мышечной возбудимости. Многообразны и психические нарушения — раздражительность, плаксивость, сонливость, депрессия, иногда психическое возбуждение, которое часто сопровождает гиперпаратиреоидный криз.
Гиперпаратиреоидный криз — грозное осложнение ГПТ-I. Чаше это состояние развивается при значительной гиперкальциемии (более 3,5 мкмоль/л, или 14 мг/100 мл). Провоцирующими факторами могут быть инфекции, патологические переломы, иммобилизация, оперативные вмешательства, грубая пальпация области шеи. В клинической картине на первое место выступают желудочно-кишечные расстройства: анорексия, тошнота, многократная рвота, боли в животе. Также характерны резкая слабость, адинамия, гипотензия, гипертермия до 38—39 °С, сонливость, снижение памяти, оли- гурия с последующей анурией и острой почечной недостаточностью.
Диагноз гиперпаратиреоза устанавливают на основании клинической картины, лабораторных данных и результатов инструментальных исследований.
Важнейшие лабораторно-диагностические признаки заболевания:
- гиперкальциемия (в норме содержание общего кальция в крови
- 2,75 мкмоль/л, ионизированной фракции — 1,03— 1,37 мкмоль/л);
- гипофосфатемия (менее 0,7 мкмоль/л);
- повышение активности ЩФ в крови (в 1,5—5 раз);
- гиперкальциурия (более 10 мкмоль/сут, или 400 мг/сут);
- повышенная экскреция оксипролина, цАМФ с мочой.
Для гиперпаратиреоза характерен высокий уровень костного обмена. Биохимическим маркером функции остеобластов является костный гликопротеин — остеокальцин, уровень которого в крови при гиперпаратиреозе возрастает в 5—20 раз.
Решающее значение для диагностики гиперпаратиреоза имеет радиоим- мунологическое определение содержания ПТГ в крови (превышение нормы в
- 20 раз).
Необходимо помнить о существовании и нормокальциемического варианта ГПТ-1, который в отсутствие хронической почечной недостаточности и тяжелого поражения ЖКТ встречается редко. При наличии же указанных осложнений, препятствующих гиперкальциемическому действию ПТГ, требуются неоднократные определения уровня последнего и топическая диагностика, а также тщательный анализ всей совокупности данных. Следует учитывать разные варианты кальциемии при вторичном ГПТ на фоне хронической почечной недостаточности. При прогрессирующем снижении функции почек вначале возникает тенденция к гипокальциемии. В дальнейшем у некоторых больных развивается гиперкальциемия на фоне гиперфос- фатемии.
Гипофосфатемия — частый, но несколько менее значимый, чем гиперкальциемия, признак ГПТ-1. В условиях хронической почечной недостаточности у пациента с ГПТ-1 уровень фосфата может быть нормальным, тогда как при вторичном ГПТ у больного с исходной хронической почечной недостаточностью уровень неорганического фосфата в крови повышен.
Повышение активности ЩФ, содержания остеокальцина в крови и экскреции оксипролина с мочой отражают высокий уровень костного метаболизма и характерны для костной и смешанной форм ГПТ-1. Инсипи- дарный синдром и поражение почек при ГПТ-1 проявляются снижением плотности мочи, канальцевым ацидозом или явной почечной недостаточностью с повышением уровня креатинина и мочевины в крови.
Основным методом определения костных изменений является рентгенография. Как ни разнообразны рентгенологические признаки ГПТ, их условно можно разделить на 3 типа: 1) остеопоротический, или остеомаля- тический, проявляющийся генерализованным ОП; 2) классический — на фоне ОП имеются кисты, “костные опухоли”, деформации, признаки суб- периостальной костной резорбции (фиброзно-кистозный остеит); 3) педже- тоидный, при котором компактный слой не истончен, а, напротив, неравномерно утолщен, при этом наблюдается “ватный” рисунок костей черепа (рис. 6.1). Рентгенограммы при ГПТ-1 с описанными изменениями представлены на рис. 6.1. С помощью костной денситометрии удается довольно рано выявить потерю костной массы. Поскольку для ГПТ-1 характерно преимущественное поражение костей кортикального типа, информативна денситометрия как периферических костей, так и аксиального скелета. В почках обнаруживаются рентгеноконтрастные камни. Для нефрокальци- ноза характерна корзиноподобная тень почки. Нефролитиаз и нефрокаль- циноз выявляются и при УЗИ почек.
Обнаружив признаки ГПТ, врач сталкивается со сложной проблемой топической диагностики. Наиболее доступно и информативно УЗИ околощитовидных желез; в норме эти железы редко визуализируются. КТ и МРТ органов шеи обладают не большей информативностью, чем УЗИ, но в некоторых случаях только использование нескольких методов визуализации позволяет определить локализацию поражения околощитовидных желез. При подозрении на атипичное расположение парааденомы (чаще загрудин- ное) целесообразно сканирование с талием-технецием, селен-метионином
Рис. 6.1. Изменения костей, типичные для остеопороза.
А — субпериостальная резорбция концевых фаланг кисти; Б — псевдопереломы и кисты в трубчатых костях; В — гигантские клетки в костях таза.
Рис. 6.1. Продолжение.
или октреотидом. Инвазивные исследования проводят лишь при неинфор- мативности неинвазивных и включают неселективную артериографию с контрастными веществами (1 % раствор толуидинового синего) или катетеризацию вен с определением ПТГ.
Дифференциальный диагноз. Во многих случаях диагностика гиперпара - тиреоза проводится с большим опозданием: от момента появления первого симптома до установления диагноза, как и в начале века, проходит в среднем 10 лет. Это связано с недостаточным вниманием к наличию гиперкальцие- мии, поскольку само по себе определение уровня кальция в крови является рутинным исследованием. Повторно зарегистрированная гиперкальциемия должна служить серьезным поводом для поиска гиперпаратиреоза и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. На практике гиперкальциемия свидетельствует о гиперпаратиреозе или злокачественных новообразованиях в 90 % случаев. Ниже приводится один из вариантов классификации причин гиперкальциемии.