Широкое внедрение в акушерскую практику современных диагностических технологий, таких как определение уровней Р-ХГЧ, АФП, РАРР-А, ультразвуковая допплерометрия, ELI-P-TEST, КТГ, определение антифосфолипидных антител, волчаночного антикоагулянта, D-димера, исследование гемостазиограммы, выявление гиперандрогении, позволило выявлять нарушения в организме беременной и в состоянии плода, представляющие перспективную угрозу неблагополучного перинатального исхода. В этом случае полученные результаты лабораторных и инструментальных методов исследования можно трактовать как факторы риска.
Плацентарные белки (более 60) исполняют роль гормонов, ферментов, проферментов, рецепторов, факторов роста, иммунорегуляторных агентов, транспортных и связывающих белков. Интерес к этим белкам обусловлен попытками использовать определение их содержания в крови матери для прогноза осложнений беременности.
АФП — это одноцепочечный гликопротеид с молекулярной массой от 66 000 до 72 000 Д и 3-5% содержанием углеводов. D. Gitlin установил, что АФП синтезируется эмбриональной печенью и желточным мешком, и назвал его альфа-фетопротеином. В дальнейшем было показано, что на ранних этапах беременности АФП может синтезироваться и в тканях желудочно-кишечного тракта эмбриона, почках, сосудах. Начиная с 12-й недели беременности, основным местом синтеза АФП становится печень эмбриона.
АФП тесно связан со многими процессами, происходящими в организме беременной женщины, в частности с состоянием гемостаза в фетоплацентарном комплексе. Определение концентрации АФП в сыворотке крови матери во II триместре беременности, наряду с хорионическим гонадотропином, вошло в диагностическую практику, что позволяет успешно выявлять врожденные и наследственные заболевания.
Выявлена способность АФП к специфичному связыванию с эстрогенами, что способствует релаксации матки и сохранению беременности. Установлено, что АФП служит физиологическим иммунодепрессантом в период развития зародыша, подавляющим экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости на мембране макрофагов. Многие исследования посвящены способности АФП регулировать рост эмбриональных тканей. O. Liang и соавт. показали, что АФП принимает активное участие в ангиогенезе плаценты, усиливая стимулирующее влияние фактора сосудистого эндотелиального роста. Иммунологическими методами было показано, что АФП, выявляемый в ворсинах хориона во второй половине беременности, имеет фетальное происхождение, в то время как ранний цитотрофобласт обладает способностью его синтезировать.
АФП взаимодействует с инсулином, стимулируя синтез и накопление углеводов, липидов и протеинов. Дока
зано, что в физиологических дозах инсулин стимулирует рост эмбриона, а высокие дозы его оказывают тератогенный эффект, вызывая в ранние сроки эмбриогенеза пороки развития нервной трубки, в поздние — ахондро- плазию, задержку развития и гибель плода. Было установлено, что АФП — универсальный неспецифический маркер задержки роста плода.
По мнению С. Н. Пернакова и соавт., при наличии кист, гиперплазии ворсин, расширения межворсинчато- го пространства уровень АФП в крови матери повышается, что характерно для плацентарной недостаточности. По данным Г. М. Савельевой и соавт., наоборот, на фоне аномалий плаценты уровень АФП в крови матери снижается. Снижение уровня АФП наблюдается и при пред- лежании плаценты, миоме матки, когда создаются анатомические препятствия для полноценного плацентарного кровотока.
Некоторые исследователи считают, что при повышении уровня АФП в первой половине беременности увеличивается риск развития хориоамнионита, угрозы прерывания беременности во второй ее половине, гесто- за, слабости родовой деятельности и преждевременных родов. Результаты, полученные другими исследователями, напротив, свидетельствуют о том, что именно низкая концентрация АФП в крови в 16-20 недель сопряжена с такими осложнениями гестационного процесса, как гестоз, инфекция фетоплацентарной системы, анемия, хроническая гипоксия плода, угроза прерывания беременности.
Отклонение уровня АФП в крови матери от нормативов может быть связано с патологией околоплодной среды. Так, по данным Г. М. Савельевой и соавт., при увеличении или уменьшении количества околоплодных вод уровень АФП в крови матери повышается, при этом при маловодии это повышение свидетельствует о более серь
езной патологии плода. M. Pernec и соавт. считают, что при маловодии концентрация АФП в сыворотке крови матери резко повышена. В то же время при маловодии выявлены низкие уровни АФП в сыворотке крови беременной на фоне достоверного увеличения содержания АФП в околоплодных водах, а при многоводии высокая концентрация АФП в околоплодных водах и пуповинной крови соответствует нормальным показателям, характерным для данного срока беременности.
Таким образом, у женщин с повышенным и пониженным уровнем АФП увеличивается риск развития осложнений беременности и заболеваний у новорожденных.
Первый из белковых гормонов, продуцируемый при беременности — хорионический гонадотропин (ХГЧ) был открыт Ашгеймом и Цондеком в 1927 г. По своему строению ХГЧ относится к гликопротеидам и синтезируется синцитиотрофобластом, а по структуре и биологическому действию сходен с лютеинизирующим гормоном (ЛГ). ХГЧ состоит из двух субъединиц (альфа и бета — ХГ) — мономеров, образующихся при его диссоциации. Биосинтез каждой из них зависит от индивидуального гена и осуществляется на полирибосомах синцитиотрофобласта. Эти субъединицы различаются по углеводному и аминокислотному составу и биологическому значению. Наиболее точно функцию плаценты отражает Р-ХГЧ. В ранние сроки беременности Р-ХГЧ стимулирует стероидогенез в желтом теле яичника. Снижение экскреции Р-ХГЧ совпадает по времени с прекращением функции желтого тела и с завершением процесса формирования стероидной функции плаценты. Во второй половине беременности ХГЧ стимулирует синтез эстрогенов в плаценте, участвует в ароматизации андрогенов. Существует мнение, что ХГЧ усиливает сте- роидогенез в коре надпочечников плода и тормозит со
кратительную активность миометрия. Р-ХГЧ — наиболее активный модулятор иммунных реакций.
Из синцитиотрофобласта Р-ХГЧ транспортируется в кровь плода и матери. В крови плода его уровень в 10-20 раз ниже, чем в крови беременной, где ХГЧ обнаруживают сразу после имплантации плодного яйца.
Результаты измерения содержания Р-ХГЧ могут быть использованы для лабораторного наблюдения за беременными групп высокого риска.
Несвоевременное появление пика Р-ХГЧ указывает на нарушение формирования трофобласта, возникновение первичной ПН. Снижение уровня этого гормона на 40% и более по сравнению с физиологическим значением может свидетельствовать о недостаточной продукции гормона в ткани хориона, наличии субкомпенсирован- ной ПН. Дальнейшее снижение уровня Р-ХГЧ указывает на развитие процессов декомпенсации в ФПК.
PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) — гликопротеид с большой молекулярной массой (740кДа); он выявляется в плазме крови матери, начиная с 5-й недели до конца беременности. Кроме того, этот белок обнаружен в меньших концентрациях в плазме крови небеременных женщин, фолликулярной жидкости, цервикальной слизи и семенной жидкости. Специальными иммуноморфологическими методами PAPP-A выявлен в гранулах апикальной зоны синцитиотрофобласта ворсин плаценты. Другая локализация синтеза PAPP-A была определена иммуногистохимически в интерстициальных клетках Лейдига яичек и придатков у плодов и взрослых мужчин. Выявление уровня PAPP-A используется для скрининга ряда врожденных и наследственных заболеваний, однако его роль в развитии плода и течении беременности остается недостаточно изученной.
Для оценки степени риска аномального развития плода был разработан метод ELI-P (ELISA — detected
Probability of Pathology in Pregnancy), с помощью которого определяют сывороточное содержание естественных регуляторных аутоантител, взаимодействующих с белками ОБМ, S100, ACBP14/18 и MP65. Поддержание их физиологических концентраций — одно из условий нормального эмбриогенеза. Убедительно доказано, что репродуктивная функция женщины, ее способность к вынашиванию беременности и рождению здорового ребенка во многом зависят от состояния системы естественных эмбриотропных аутоантител.
Сочетание инфекционного агента и аутоиммунной патологии оказывает существенное влияние на сам плод, экстраэмбриональные структуры, сосудистое русло матери. Проведенные исследования позволили выявить взаимосвязь между этими системами и клиническим состоянием функциональной системы мать-плацента- плод, а также морфологическими изменениями фетоплацентарной системы.
Немногочисленные публикации, посвященные прогнозированию аномалий развития плода с помощью биотехнологического метода ELI-P-TEST, содержат информацию о том, что система естественных регуляторных аутоантител весьма лабильна и быстро реагирует на самые разные влияния среды.
Исследования Н. Т. Хахва показали эффективность ELI-P-TEST в прогнозировании развития гестоза, частота которого возрастает в группах с гиперреактивны- ми показателями. Если у здоровых женщин (норморе- активность) гестоз не развивается, то у беременных с повышенными с ранних сроков беременности цифрами сывороточной иммунореактивности гестоз развивается в 100% наблюдений.
ELI-P-TEST может использоваться и для прогнозирования возможного развития аномалий сократительной деятельности матки. Н. Г. Снигиревой и соавт. у 90%
женщин с различными аномалиями сократительной деятельности матки установлено наличие изменений в иммунной системе. В таких случаях анализ состояния естественных эмбриотропных аутоантител служит важным прогностическим тестом. По данным В. И. Кулакова, нарушение функции регуляторных аутоантител, особенно при наличии АФС, осложняет течение беременности, послеродового периода и увеличивает риск антенатальных и перинатальных потерь.
Термин «антифосфолипидный синдром» был введен в 1987 г. Патогенетической основой АФС становится развитие хронического ДВС-синдрома.
Еще в начале 1960-х гг. в процессе клинических наблюдений за больными, в сыворотке которых обнаруживали волчаночный антиген (ВА), обратили внимание на парадоксальный факт — присутствие ВА ассоциируется не с кровоточивостью, как это можно было ожидать с учетом способности антител in vitro удлинять время свертывания крови, а с развитием тромботических осложнений.
Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор неизвестна. В общей популяции АФС чаще выявляется у женщин, чем у мужчин, однако нередко встречается у детей и новорожденных.
Данные последних лет подтверждают роль АФС в патогенезе разнообразных заболеваний человека, среди которых ведущее место принадлежит тромбозам.
По обобщенным данным мировой литературы, на каждые 1000 родов приходится 2-5 случаев тромботических осложнений. До 50% венозных тромбозов возникают у женщин до 40 лет, и, как правило, все они связаны с беременностью.
Диагноз АФС правомочен при наличии по крайней мере одного (любого) клинического и одного (любого) лабораторного признака, причем желательно повторное
выявление антител через 2-3 месяца для исключения случайного титра. Положительный тест на волчаночный антикоагулянт даже однократно, особенно на фоне беременности, — достоверный признак АФС.
К настоящему времени круг патологических состояний, обусловленных циркуляцией антифосфолипидов, значительно расширен. К ним относятся осложнения при приеме оральных контрацептивов, рецидивирующие тромбозы при беременности и в анамнезе, досрочное завершение беременности, ПН и ЗРП, ПОНРП, HELLP- синдром, гестационная гипертензия, тромбоцитопения, инсулинзависимый сахарный диабет, гестозы с ранним началом и тяжелым течением.
Развитие осложнений беременности у пациенток с антителами к фосфолипидам может быть обусловлено децидуальной и плацентарной васкулопатией, в результате чего возникают инфаркты. Наряду с мнением о том, что при отсутствии клинических проявлений лечение не является необходимым, имеются и сторонники антикоа- гулянтной и антиагрегантной терапии. А. Д. Макацария рекомендует следующие критерии для назначения анти- коагулянтной терапии:

• наличие волчаночного антикоагулянта;
• высокий титр антифосфолипидных антител gt; 1:40;
• сопутствующие заболевания и другие формы проявления АФС (привычное невынашивание, гестоз, ЗРП, неудачные попытки ЭКО и искусственного осеменения;
• наличие генетических форм тромбофилии.

По данным Н. В. Кузьминой, в шкалу необходимо добавить факторы риска, свидетельствующие о патологии гемостаза: наличие волчаночного антикоагулянта — 4 балла риска, повышение фибриногена от 4,00 до 4,40 — 1 балл риска, повышение фибриногена от 4,41 и выше — 2 балла риска, уровень D-димеров от
0,49мкг/мл и выше — 4 балла риска, антифосфолипид- ные антитела: IgG от 9,99 и выше — 2 балла риска, IgM от 9,99 и выше — 3 балла риска.
Среди факторов, приводящих к перинатальной патологии и антенатальной гибели плода, возросла роль эндокринной патологии, в том числе гиперандрогении различного генеза. Одна из особенностей клинического проявления гиперандрогении — наличие так называемых «стертых форм». Такая неклассическая ее форма присутствует почти у 1% общей популяции. Клинические проявления в этом случае отсутствуют или крайне незначительны. Однако известно, что беременность и роды могут проявить скрытую дисфункцию органов и систем. В этих условиях имеющаяся ферментативная неполноценность способна проявиться и повлечь за собой ряд гестацион- ных осложнений. Частота патологии беременности при гиперандрогении составляет от 21 до 48%, по данным различных авторов.