Концептуальные аспекты
Идея о том, что опухоли, как потенциальные носители соматических мутаций, должны вызывать иммунную реакцию отторжения, впервые была высказана П. Эрлихом в начале ХХ века. Эта идея была возрождена на новой теоретической основе Л. Томасом (L. Thomas) в конце 1950-х годов и развита в концепцию иммунного надзора Ф.М. Бернетом (F.M. Burnet) в 1970 г.
Эта концепция предполагает постоянный надзор со стороны Т-лимфо- цитов за антигенным составом собственных клеток организма и элиминацию клеток, подвергшихся трансформации, признаком которой является появление на поверхности клетки измененных антигенов. Действительно, частота соматических мутаций в организме многоклеточных животных и человека такова, что за сутки должно возникнуть около миллиона мутантных клеток, среди которых значительная часть должна выходить из-под контроля регуляторных систем, т.е. малигнизироваться. Причину несопоставимо более низкой частоты реализации опухолевой трансформации и формирования опухолей последователи концепции иммунного надзора объясняют элиминацией измененных клеток с помощью иммунологических механизмов вследствие экспрессии ими чужеродных, точнее — «измененных своих» молекул. Дальнейшее изучение природы распознавания антигенов Т-клетками способствовало укоренению подобного взгляда («измененное свое» как объект распознавания, осуществляемого Т-клетками). Временная трудность возникла в связи с тем, что у бестимусных мышей nude, у которых нарушено развитие Т-лимфоцитов, развитие опухолей не становится более частым. Однако вскоре выяснилось, что противоопухолевая резистентность у этих мышей обусловлена NK-клетками — другим типом клеток, осуществляющих иммунный надзор. В соответствии с данной концепцией на обычный вопрос: «Если существует иммунный надзор, почему же развиваются злокачественные опухоли?», должен следовать ответ: «В отсутствие иммунного надзора их было бы значительно больше». Тем не менее концепция иммунного надзора встречает многочисленные возражения и отнюдь не является общепризнанной, особенно в среде онкологов.
Ни у кого не вызывает сомнений роль иммунологических механизмов в защите от опухолей вирусной природы. Из опухолей человека к ним относят ассоциированный с папилломавирусом рак шейки матки, лимфомы и другие иммунобластные опухоли, вызываемые вирусами (в частности, вирусом Эпштейна—Барр), а также саркома Капоши, вызываемая вирусом герпеса человека — ВГЧ-8. Сторонники концепции иммунного надзора приводят свидетельства более широкой значимости иммунологических механизмов в обеспечении резистентности к опухолям. В качестве доводов они приводят следующие соображения.
Таким образом, участие иммунной системы в противоопухолевой защите в настоящее время имеет серьезные обоснования. Разногласия относятся лишь к выраженности этого участия и степени протективности иммунной защиты. Никто не сомневается в полезности иммунодиагностики опухолей, но многие проявляют скепсис в отношении перспективности иммунотерапии.
Идея о том, что опухоли, как потенциальные носители соматических мутаций, должны вызывать иммунную реакцию отторжения, впервые была высказана П. Эрлихом в начале ХХ века. Эта идея была возрождена на новой теоретической основе Л. Томасом (L. Thomas) в конце 1950-х годов и развита в концепцию иммунного надзора Ф.М. Бернетом (F.M. Burnet) в 1970 г.
Эта концепция предполагает постоянный надзор со стороны Т-лимфо- цитов за антигенным составом собственных клеток организма и элиминацию клеток, подвергшихся трансформации, признаком которой является появление на поверхности клетки измененных антигенов. Действительно, частота соматических мутаций в организме многоклеточных животных и человека такова, что за сутки должно возникнуть около миллиона мутантных клеток, среди которых значительная часть должна выходить из-под контроля регуляторных систем, т.е. малигнизироваться. Причину несопоставимо более низкой частоты реализации опухолевой трансформации и формирования опухолей последователи концепции иммунного надзора объясняют элиминацией измененных клеток с помощью иммунологических механизмов вследствие экспрессии ими чужеродных, точнее — «измененных своих» молекул. Дальнейшее изучение природы распознавания антигенов Т-клетками способствовало укоренению подобного взгляда («измененное свое» как объект распознавания, осуществляемого Т-клетками). Временная трудность возникла в связи с тем, что у бестимусных мышей nude, у которых нарушено развитие Т-лимфоцитов, развитие опухолей не становится более частым. Однако вскоре выяснилось, что противоопухолевая резистентность у этих мышей обусловлена NK-клетками — другим типом клеток, осуществляющих иммунный надзор. В соответствии с данной концепцией на обычный вопрос: «Если существует иммунный надзор, почему же развиваются злокачественные опухоли?», должен следовать ответ: «В отсутствие иммунного надзора их было бы значительно больше». Тем не менее концепция иммунного надзора встречает многочисленные возражения и отнюдь не является общепризнанной, особенно в среде онкологов.
Ни у кого не вызывает сомнений роль иммунологических механизмов в защите от опухолей вирусной природы. Из опухолей человека к ним относят ассоциированный с папилломавирусом рак шейки матки, лимфомы и другие иммунобластные опухоли, вызываемые вирусами (в частности, вирусом Эпштейна—Барр), а также саркома Капоши, вызываемая вирусом герпеса человека — ВГЧ-8. Сторонники концепции иммунного надзора приводят свидетельства более широкой значимости иммунологических механизмов в обеспечении резистентности к опухолям. В качестве доводов они приводят следующие соображения.
- Длительное применение иммунодепрессантов при аллотрансплантации органов повышает частоту развития многих опухолей, в том числе тех, этиология которых не связана с вирусами (меланома, рак почек, толстой кишки, легких, эндокринных органов, мочевого пузыря). Разные авторы зарегистрировали при этом повышение частоты развития различных опухолей указанной локализации в 3—25 раз.
- При росте злокачественных опухолей регистрируется реакция со стороны иммунной системы. У мышей повторная подсадка сингенной опухоли после хирургического удаления первого трансплантата вызывает реакцию отторжения. У человека при росте опухоли происходит накопление сывороточных антител, а также выявляют клеточные реакции, не приводящие к отторжению.
- Опухоль инфильтрируется лимфоцитами (TIL — Tumor-infiltrating lymphocytes), причем интенсивность инфильтрации положительно кореллирует со сроком выживаемости пациентов, являясь независимым прогностическим признаком.
Таким образом, участие иммунной системы в противоопухолевой защите в настоящее время имеет серьезные обоснования. Разногласия относятся лишь к выраженности этого участия и степени протективности иммунной защиты. Никто не сомневается в полезности иммунодиагностики опухолей, но многие проявляют скепсис в отношении перспективности иммунотерапии.