При нормальных физиологических процессах клональное истощение в тимусе, костном мозге и возникающее состояние анергии на периферии исключают из работы Т- и В-клетки, способные распознавать собственные антигены (главы 7,9). Ареактивность Т-клеток к собственным антигенам формируется в тимусе в результате процесса отрицательной селекции аутоантигенспецифи- ческих клонов, а также на периферии при отсутствии костимуля- ции со стороны антигенпрезентирующих клеток. В-клеточная толерантность к “своему” осуществляется в костном мозге и на периферии, когда помощь со стороны Т-клеток или костимулирую- щего сигнала отсутствует.
Активный процесс клонального истощении проявляется лишь при условии достаточной плотности на клеточной поверхности комплекса пептида ('‘своего” или “чужого”) с молекулами МНС. Большинство тканевых антигенов, несмотря на способность образовывать комплекс с молекулами МНС, представлено в столь незначительном количестве, что не в состоянии преодолеть порог распознавания. В такой ситуации Т-клетки, потенциально способные взаимодействовать с аутокомплексом, остаются невостребованными, и только те или иные патогенетические сдвиги, приводящие к активации “запрещенных” клонов, становятся причиной аутоиммунного поражения.
Таким образом, толерантность к “своему” формируется двумя способами: отрицательной селекцией аутоантигенспецифичес- ких клонов в тимусе и инактивацией соответствующих клонов на периферии. В свою очередь ареактивность клонов на периферии возникает либо из-за отсутствия костимулирующего воздействия на Т-клоны, исходящего, в частности, от антигенпрезентирую- щих клеток (см. главу 9), либо из-за слишком низкого уровня экспрессии комплекса собственных пептидов с молекулами I или II классов МНС.
Каких-либо принципиальных различий в формировании толерантного состояния к “своему” и индуцируемой толерантности к “чужому” нет. В этом отношении исследования П. Медавара и его сотрудников по индукции толерантности к антигенам гистосовместимости у новорожденных мышей интерпретируются с позиций клонального истощения в тимусе, как это происходит в нормальных условиях (см. главу 7). Введение неонатальным мышам аллогенного костного мозга приводит к тому, что часть костномозговых клеток, включая антигенпрезентирующие клетки, заселяет тимус (рис. 12.2). Формирование ареактивности к антигенам МНС донора происходит на уровне отрицательной внутритимусной селекции. Отбору подвергаются четыре интересующие нас формы иммуногенного комплекса, которые экспрессируются на поверхности антиген презентирующих клеток:
- комплекс молекул I или II классов МНС собственных антигенпрезентирующих клеток реципиента (обозначение — А) с пептидами собственных же антигенов гистосовместимости (а);
- комплекс тех же молекул МНС реципиента с пептидами антигенов гистосовместимости донора (Ь);
- комплекс молекул МНС донора (В) с пептидами антигенов гистосовместимости реципиента (а);
- комплекс молекул МНС донора с пептидами антигенов гистосовместимости того же донора (Ь).
В результате отрицательной селекции в тимусе подвергаются клетки, чьи рецепторы распознают комплексы Аа, АЬ, Ва и ВЬ. 314
Клоны, потенциально способные распознавать антигены гистосовместимости иных гаплотипов, избегают отрицательного отбора и покидают тимус, мигрируя в периферические лимфоидные органы.
Прошедшая элиминация клонов, способных реагировать как с собственными антигенами, так и с антигенами гистосовместимости конкретного по гаплотипу донора, обеспечивает эффективное приживление кожного трансплантата донора на генетически чужеродном реципиенте. Успех трансплантации связан с отсутствием в лимфоидной ткани периферии клонов Т-клеток, реагирующих с антигенами гистосовместимости донора. Индуцируемая неонатальная толерантность строго специфична и не проявляется по отношению к трансплантату линий мышей, не участвующих в переносе клеток костного мозга (С). Для поддержания состояния нео- твечаемости у реципиента на чужеродные антигены необходимы
Рис. 12.2. Один из возможных механизмов формирования толерантности к антигенам гисгосо вместимости.
А, В, С — обозначение генотипа мышей и их молекул МНС; а, Ь, с — антигенные пептиды соответствующих генотипов. Введение клеток костного мозга (КМ) генотипа В, включающих как пре-Т-клетки, так и антигенпреэентируюшие клетки, новорожденным мышам иного генотипа (А) обеспечивает создание толерантности к антигенам гистосовместимости, что оценивается по приживлению кожного лоскута донора клеток. Приживление обеспечено отрицательной'Еелекци- ей в тимусе антигенреактивных клонов, специфичных к комбинациям собственных или введенных антигенов гистосовместимости с собственными же или трансплантированными молекулами МНС, экспрессирующимся на антигенпрезенти- рующих клетках. Отрицательный отбор посредством апоптоза не затрагивает какие-либо другие антигенные специфичности (например, антигены гистосовместимости генотипа С)
повторные фансплантации донорских клеток. Связано это с гем, что у реципиента в условиях нормы ранние предшественники Т- клеток постоянно мигрируют из костного мозга в тимус, а они тоже требуют селекции на введенные антигены донора.