Пересадка тканей или органов от одного индивидуума другому, генетически отличающемуся, или от одной инбрсдной линии мышей другой, также генетически отличной от линии донора, вызывает реакцию отторжения пересаженного биологического материала. Время отторжения первичного трансплантата — около 14 дней. Вторичный трансплантат отторгается быстрее: приблизительно за 5-7 дней.
Отдельные реакции клеточного иммунитета, представленные выше, имеют свое интегральное проявление при отторжении чужеродной ткани. Собственно реакция отторжения включает два компонента: специфический, связанный в основном с активнос-
тью цитотоксических Т-клеток, и неспецифический, имеющий характер воспаления.
Развитие реакции трансплантационного иммунитета состоит из трех этапов (рис. 9.6): распознавание чужеродных антигенов трансплантата (I), созревание и накопление эффекторов трансплантационной реакции отторжения в периферической, ближайшей к трансплантату лимфоидной ткани (II), и разрушение трансплантата (III).
Этап I. В процесс распознавания вступают предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов (CDS Т-клеток), предшественники хелперных и воспалительных Т-клеток (ТнО). После распознавания антигена клетки этих типов мигрируют в ближайшую лимфоидную ткань, например в регионарный лимфатический узел.
Этап 2. В периферической лимфоидной ткани развиваются основные события, приводящие к созреванию и накоплению клеток различных типов — эффекторов реакции отторжения. Предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов, хелперных Т-клеток и Т-клеток воспаления дифференцируются в зрелые эффекторы.
Процесс распознавания может происходить не только непосредственно в зоне трансплантата, но и в регионарной лимфоидной ткани за счет проникновения в нее антигенов трансплантата. В лимфоидной ткани антиген после усвоения макрофагами и выхода на клеточную поверхность в иммуногенной форме обеспечивает накопление воспалительных Т-клеток (Тн1). Этот же антиген, экспрессируясь на поверхности В-клеток, включает хелпер- ные Т-клетки (Тн2), что обеспечивает накопление специфических антител. Таким образом, помимо эффекторов клеточного иммунитета в лимфоидной ткани идет процесс формирования эффекторов гуморального иммунного ответа.
Рис. 9.5. Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).
Верхняя часть рисунка демонстрирует вариант постановки РТПХ.
Мышам-гибридам (AxB)Fj вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку лапы. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. В подушечку противположной лапы вводятся генетически идентичные клетки гибрида (контроль). Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенком (региональном к месту введения) лимфатическом узле. Отношение количества клеток в '‘опытном” лимфатическом узле к количеству клеток в “контрольном” дает индекс РТПХ. При индексе более 1,3 реакции считается положительной. Нижняя часть рисунка указывает на клетки, принимающие участие в развитии реакции. Основными участниками являются предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов (nCD8) и предшественники Т-клеток воспаления nCD4. В процесс созревания включаются также макрофаги (МФ). Результатом реакции является накопление зрелых CD8. Увеличение количества клеток в лимфатическом узле или селезенке происходит не только за счет размножения введенных клеток, но и в результате привлечения в зону воспаления собственных клеток реципиента и их пролиферации in situ
Рис. 9.6. Реакция отторжения трансплантата.
Реакция включает три этапа. На этапе I происходит распознавание антигенов трансплантата предшественниками цитотоксических Т-лимфоиитов (nCD8) и предшественниками хелперных и воспалительных Т-клеток (ТцО). После распознавания клетки мигрируют в ближайшую (региональную) лимфоидную ткань. В ней развиваются основные события, приводящие к формированию эффекторов реакции отторжения (этап II). Предшественники CD8 трансформируются в эффектор- ные зрелые цитотоксические Т-клетки (CD8), Свободные трансплантационные антигены, поступающие в лимфоидную ткань, захватываются антиген представляющими клетками (отмечены только макрофаги — МФ) и подключают к ответу как Тн1-, так и Тн2-клетки. При совместном участии антигенпредставлящих клеток, В-клеток и Т«2 формируется гуморальный иммунный ответ, являющийся дополнительным звеном отторжения. Здесь же происходит сорбция сскрстируемых антител на поверхности натуральных киллеров (НК), а также активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т-клеток, либо в результате сорбции антител. Активируются также и НК-клетки под воздействием цитокинов Т-лимфоиитов. На этапе III развиваются основные события трансплантационной реакции — отторжение чужеродной ткани. Оно реализуется при участии зрелых CD8 Т-клеток, активированных иммуноглобулинами макрофагов, антителами при участии комплемента, НК-клетками, армированными иммуноглобулинами и активированными цитокинами. При участии Тц1 в зону отторжения привлекаются макрофаги, обеспечивающие воспалительный компонент реакции отторжения
Секретируемые антитела могут сорбироваться на поверхности так называемых натуральных киллеров (НК-клеток) — особой популяции лимфоцитов, не имеющих маркеров Т- и В-клеток. Цитофильность антител к НК-клеткам обеспечивается взаимодействием Fc-участка иммуноглобулинов с соответствующим рецептором на поверхности НК-клеток. В результате НК-клетки, связавшие иммуноглобулин, приобретают способность к антителозависимому цитолизу клеток трансплантата.
В процессе развития реакции на трансплантат присходит активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т-клеток, либо в результате пассивной сорбции иммуноглобулинов по аналогии с НК-клетками.
Этап III. В разрушении и отторжении трансплантата участвуют перечисленные выше клеточные формы и специфические иммуноглобулины. Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8 Т-клетки) и НК-клетки вступают в специфическую реакцию разрушения трансплантата: первые — за счет собственных антигенраспознаю- щих рецепторов, вторые — за счет цитофильных антител. Т-клетки воспаления (Тн1) после взаимодействия с антигенами трансплантата начинают активную секрецию хемотаксического макрофагин- гибирующего фактора, привлекающего в зону отторжения макрофаги, способные к неспецифическому лизису трансплантата (по своей форме это — типичная реакция воспаления). Клетки трансплантата неспецифически лизируются также активированными цитокинами натуральными киллерными клетками.
Таким образом, в реакцию отторжения трансплантата включаются как специфические участники — CD8 Т-клетки (ЦТЛ), CD4 Т-клетки воспления (Тн1), специфические иммуноглобулины, так и неспецифические — активированные макрофаги и натуральные киллеры.