Экспериментально давно установлено, что одним из основных факторов, обеспечивающих пролиферацию культивируемых лимфоцитов, является интерлейкин-1 (ИЛ-1), который синтезируется макрофагами. Имеется две формы данного цитокина: ИЛ- 1а и ИЛ-ip с мат. массой 17 кД, которые контролируются самостоятельными, неаллельными, близкосцепленными генами. В по- липептидной части ИЛ-1а содержится 159 аминокислотных остатков, в ИЛ-ip — 153 таких остатка. Доминирующей формой у человека является ИЛ-ip, в то время как у мышей — ИЛ-1а. Изучение структуры данного цитокина выявило отсутствие у цитоплазматического предшественника лидерных N-пептидов или каких-либо гидрофобных участков в иных местах полипептидной цепи, необходимых для прохождения через мембрану. Возможно, предшественникам ИЛ-1 в цитоплазме оказывается помощь какими-то по



(пока неизвестными) гидрофобными белками, выполняющими, помимо основной функции, роль “извозчика” для этого цитокина. Методами рентгеноструктурного анализа установлено, что ИЛ-1 представляет собой глобулу, N- и С-концевые последовательности которой находятся в пространственной близости. Именно эти концевые участки молекулы формируют центр, взаимодействующий с соответствующим рецептором.
Основным источником продукции ИЛ-1 являются фагоцитирующие мононуклеары различной тканевой локализации: макрофаги и моноциты периферичекой крови и перитонеального экссудата, купферовские клетки печени, клетки Лангерганса в эпидермисе, клетки микроглиии нервной ткани. Активными продуцентами ИЛ-1 являются также эндотелиоциты. Кроме того, способностью секретаровать данный цитокин обладают Т- и В-лим- фоциты, фибробласты, НК-клетки, кератиноциты, нейтрофилы.
Покоящиеся макрофаги, как и другие клеточные источники цитокина, не продуцируют ИЛ-1 и не содержат его мРНК. Экспрессия гена ИЛ-1 с образованием биологически активного белка начинается только после активации клеток различными индукторами (табл. 4.1). Среди набора веществ, вызывающих продукцию ИЛ-1, наиболее активны компоненты клеточной стенки бактерий и цитокины, появляющиеся в очаге воспаления в ходе развития защитной реакции.
Таблица интерлейкина-1
Группа Вещества
Компоненты клеточной стенки бактерий липшюлнсахариды, пегггидогликаны, мурамил- дипептид, белок А стафилококка
Стимуляторы фагоцитоза частицы кремния, энмозан, латекс
Компоненты иммунной системы аллергены, гетерологичные антигены, иммунные комплексы, агрегированный IgA, IgE, рецептор для IgE (CD23), компоненты комплемента СЗа, С5а
Цитокины ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-б, ФИО, ИНФ, ГМ-КСФ
Химические соединения форболмиристатацетат, форболмириствтацетат + ионофор, палим иксии В, сапонин, декстран- сульфат
Физические факторы УФ-облучение, прилипание к пластику
Другие биологически активные соединения амилоид Р, тромбин, лейкотриен

Стимуляторы про,

uu 4ii:i:i

Примечание. Таблица с некоторыми изменениями приводится по работе СА. Кетлинского с соавт. (1992).



Биологическая активность ИЛ-1 реализуется через взаимодействие с рецепторами, представленными на поверхности клеток-мишеней. Рецепторы к ИЛ-1 имеют мол. массу 80 кД. Внеклеточная, связывающая часть рецептора содержит 319 аминокислотных остатка, организованных в три иммуноглобулинподобные домены, что позволяет отнести этот белок к иммуноглобулиновому суперсемейству. Для данного типа рецепторов сигнал внутрь клетки передается с помощью сериновой протеинкиназы, взаимодействующей с цитоплазматическим хвостом рецептора.
Набор различных типов клеток,несущих рецепторы к ИЛ-1, крайне велик и распространяется фактически по всем системам организма (табл. 4.2.).
Одно из наиболее существенных свойств ИЛ-1 — это стимуляция пролиферации антигенчувствительных Т-лимфоцитов. Сам по себе ИЛ-1 не является фактором роста для Т-лимфоцитов. Механизм его действия заключается в индукции синтеза ИЛ-2 и ИЛ-4 — ростовых факторов, секретируемых Т-хелперами. Кроме того, ИЛ-1 усиливает экспрессию рецепторов к ИЛ-2 и ИЛ-4, что создает условия для аутокринной регуляции пролиферации Т-хел- перов. Наибольшая стимулирующая активность ИЛ-1 связана с теми Т-хелперами, которые продуцируют ИЛ-4 (Тн2).
Особое значение для понимания процессов внутритимусной дифференцировки лимфоцитов является способность ИЛ-1 значительно усиливать пролиферацию тимоцитов, стимулированных субоптимальной дозой митогена.
Важным для развития иммунного ответа является ростсти- мулирующее действие ИЛ-1 на В-клетки. Активированные специфическим антигеном или митогеном В-клетки отвечают усиленной пролиферацией под влиянием данного цитокина. Однако как и в случае с Т-хелперами, это стимулирующее действие опосредуется через активацию экспрессии рецептора к другому цитокину — ИЛ-2. Также опосредовано участие ИЛ-1 в дифференциров- ке В-лимфоцитов. Сам по себе он не обладает дифференцирующей активностью, но обеспечивает трансформацию примирован- ных клеток в антителопродуценты в сочетании с другими цитокинами.
ИЛ-1 помимо участия в специфическом иммунном реагировании выступает в качестве одного из главных медиаторов, ответственных за развитие неспецифических форм защиты — формирования местной воспалительной реакции и острофазного ответа на уровне организма при инфекционном поражении. На это обстоятельство прямо указывают те биологические эффекты, которые отмечены в табл 4.2.

Биологическое действие интерлейкина-1
Таблица 4.2

Мишень
Биологические эффекты

Т-хслпсры
комитогенная активность, усиление экспрессии рецепторов кИЛ 2, увеличение продукции ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у, ГМ-КСФ, стимуляция хемотаксиса

В-клетки
стимуляция пролиферации п реактивированных

Макрофаги
антигеном клеток, усиление экспрессии рецептора к ИЛ-2 и антигенов II класса МНС стимуляция фагоцитоза, хемотаксиса, цитотоксичности; генерация супероксидантов, увеличение экспрессии антигенов II класса МНС, стимуляция продукции ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО

НК-клетки
усиление цитотоксичности, экспрессии рецептора к ИЛ-2, продукции ИЛ-2 и ИФН-у

Нейтрофилы
усиление хемотаксиса и дегрануляции, индукция супероксидантов (прямое действие не доказано)

Фибробласты
усиление пролиферации, индукция синтеза ИЛ-6, КСФ, ИФН-Pi, пге2

Баэофилы и тучные клетки
Клетки костного мозга
индукция выброса гистамина
усиление пролиферации полнпотентных предшественников гемопоэза в сочетании с КСФ

Клетки периферической крови
Клетки эндотелия
увеличение числа циркулирующих нейтрофилов
стимуляция пролиферации, изменение экспрессии поверхностных эндотелиальных антигенов, усиление адгезии различных клеток на эндотелии

Клетки костной и хрящевой ткани
стимуляция продукции хондроцитами протеаз, увеличение продукции ПГЕг, усиление пролиферации синовиальных фибробластов и хондроци-

Клетки мышечной ткани Клетки печени
то в, резорбция хряща и кости
протеолиз мышц, стимуляция продукции ПГЕ3
увеличение секреции СЗ-компонента комллемен-

Клетки мозга
та и фактора В, снижение синтеза альбумина усиление продукции ПГЕ3 и АКТ Г в гипоталамусе, индукция медленноволнового сна, снижение аппетита, усиление пролиферации клеток астроглии

Клетки поджелудочной железы
Опухолевые клетки
разрушение р-клеток островков Лангсрганса разрушение клеток

Примечание. Приводится с некоторыми изменениями по работе С.А. Кетлинского с соащ, (1992).