Тимус — наиболее ранний лимфоидный орган, возникающий в процессе зародышевого развития у позвоночных животных. У мышей он формируется из эндодермы 3-го и 4-го глоточных карманов и эктодермы 3-й и 4-й жаберных щелей и до 10-го дня внутриутробного развития представляет собой незначительную плотную массу эпителиальных клеток (см. рис. 6.6 и 19.1). К 11-му дню в зачатке органа обнаруживаются первые крупные лимфоциты с выраженной базофилией цитоплазмы. Они мигрируют сюда из желточного мешка, а позднее — из эмбриональной печени. Источником предшественников тимоцитов в постнатальном периоде являются клетки костного мозга. По мере эмбрионального развития в тимусе прогрессивно увеличивается количество тимоцитов как за счет продолжающейся их миграции из эмбриональной печени и развивающегося костного мозга, так и благодаря активной пролиферации клеток in situ. На 14-15-й дни эмбриогенеза тимоциты приобретают маркер Т-клеток — Thy-1, антигены МНС. В этот же период в тимусе наблюдаются клетки с маркером хелперных Т-клеток — CD4. На 17-й день развивающийся тимус обогащается клетками, экспрессирующими маркер цитотоксических Т-лимфоцитов — CD8. К моменту рождения (21-й день внут- 380


Рис* 19-1 - Эмбриональное развитие тимуса у мышей.
Тимус — наиболее ранний лимфоидный орган. К 11-му дню н зачатке тимуса появляются первые крупные лимфоидные клетки, мигрирующие в него из желточного тела, а позднее — из эмбриональной печени. По мере эмбрионального развития в тимусе прогрессивно увеличивается количество лимфоцитов за счет продолжающейся их миграции из эмбриональной печени, а так же активной пролиферации in situ


риутробного развития) орган представляет собой полностью сформировавшуюся железу.
Раннее становление Т-системы в процессе внутриутробного развития выявлено и у человека (рис. 19.2 и табл. 19.1). Уже на самых начальных этапах эмбриогенеза (6-я неделя развития), когда размер зародыша не превышает 12 мм, наблюдается закладка тимуса. К 7-й неделе зачаток тимуса еще свободен от лимфоцитов и представляет собой лишь ретикулоэпителиальную морфологическую структуру. Большие лимфоциты в органе появляются позднее — через 8 недель внутриутробной жизни. Однако лимфоциты, метящиеся антисывороткой к Т-клеткам взрослых людей, обнаружены в печени 5-недельного плода, а на 7-й неделе эмбриогенеза лимфоциты этого органа вступают в реакцию СКЛ, что указывает на способность таких клеток к распознаванию аллоантигенов по Т-клеточному типу. На 10-11-й неделе внутриутробного развития в тимусе зародыша хорошо различаются корковый и мозговой слои. Число тимоцитов на 10-й неделе беременности со-
381

ставляет всего 15 000, но уже к 13-й неделе это число увеличивается в 6 раз, а к 16-й — в 100 раз. В дальнейшем идет постепенное функциональное совершенствование Т-системы иммунитета эмбрионов.

Рис. 19.2. Этапы становления Т- и В-систем иммунитета у зародыша человека.
На самых ранних этапах развития (6 нед), когда размер плода не превышает 12 мм, происходит закладка тимуса. Большие лимфоциты в органе появляются через 8 нед внутриутробного развития. У 7-недельного эмбриона имеются лимфоциты в печени, способные к распознаванию аллоантигенов (реакция в СКЛ). В это же время в цитоплазме лимфобластов обнаруживается IgM. В дальнейшем идет постепенное совершенствование Т- и В-систем иммунитета


На 14-й неделе внутриутробного развития в корковом слое тимуса появляются лимфоциты с характерными маркерами зрелых Т-клеток — CD4 и CD8. Это созревание сопровождается отчетливой экспрессией молекул 1 и II классов HLA-комплекса.
Развивающийся тимус зародыша характеризуется интенсивной клеточной пролиферацией и увеличением массы органа. Относительная масса тимуса к массе тела достигает максимума в последней трети беременности, хотя абсолютное увеличение веса органа продолжается до половозрелого состояния, после чего начинается его прогрессивная инволюция (рис. 19.3).
Раннее эмбриональное развитие Т-системы иммунитета является общей характерной чертой всех позвоночных животных. Так, у овец первые лимфоциты в тимусе появляются на 41-43-й день внутриутробного развития (при общей продолжительности беременности 150 дней), в лимфатических узлах — на 45-й день, в селезенке — после 58-го дня и в лимфоидной ткани кишечника —
Таблица 19.1
Показатели Т- и В-систем иммунитета у плода человека

Время внутриутробного развития, недели
Признаки

3
гемопоэз в желточном мешке

5
появление лимфоцитов в печени, реагирующих с антисывороткой к Т-клеткам; начало формирования селезенки

6
закладка тимуса; начало экспрессии НLA-антигенов

7
появление лимфоцитов в крови; ответ клеток фетальной печени на аллоантигены в реакции СКЛ; IgM в цитоплазме больших лимфоцитов печени

8
заселение тимуса лимфоцитами; начало синтеза компонентов комплемента: СЗ, С4, С5 и интерферона

9
появление в печени лимфоцитов; экспрессирующие поверхностные IgM и IgG; начало синтеза лизоцима

10
начало синтеза и секреции IgM; реакция тимоцитов на ФГА и клеток селезенки — на аллоантигены

11
образование Е-розеток тимоцитами; начало лимфопоэза в селе-


эенке

12
начало синтеза IgG; появление лимфатических узлов; реакция тимоцитов на аллоантигены; способность лимфоцитов индуцировать РТПХ

13
реакция лимфоцитов крови и селезенки на ФГА

14
проявление цитотоксической активности лимфоцитами селезенки и крови; синтез компонента комплемента Clq образование Е-розеток лимфоцитами крови и селезенки

15

16
проявление цитотоксической активности тимоцитов

20
максимальная лейкопоэтическая активность клеток селезенки; появление скоплений лимфоцитов и первичных фолликулов в слизистой аппендикса

30
максимальная гемопоэтическая активность клеток костного мозга; начало синтеза 1дА


Рис. 19.3. Возрастные изменения абсолютной массы и клеточного состава тимуса.
У новорожденных отношение коркового слоя к медуллярному смещено в сторону коры. В этот период тимус находится в наиболее активной фазе как источник периферических Т-клеток. К 15-20 годам относительные размеры коры снижаются, а медуллярной зоны увеличиваются. Количество лимфоцитов снижается как в коре, так и в медуллярной зоне. Паренхима замещается жировой тканью. После 30 лет количество лимфоцитов в органе резко снижается


пос^е 75-го дня развития. Показательно, что уже у 75-дневных эмбрионов наблюдается способность к формированию комплексной клеточной реакции на аллогенный трансплантат (рис. 19.4).
В онтогенезе кур первые лимфоциты в зачатке тимуса появляются на 11-й день эмбрионального развития. Это крупные клетки с диаметром около 11 мкм. Между 11-м и 13-м днями преимущественный размер тимоцитов составляет 8 мкм, к 16-му дню — 5,5 мкм. Смена гистологической картины связана с процессом внутритимусной дифференцировки и поэтапным переходом клеток от незрелых предшественников к более зрелым формам.
Тщательное изучение онтогенеза иммунной реактивности было проведено у шпорцевой лягушки Xenopus laevis (рис. 19.5). Первые мигрирующие в зачаток тимуса стволовые элементы регистрируются через 3 дня после оплодотворения (стадия 44); через 13 дней (стадия 49) наблюдается умеренная способность к алло-


I
Рис. 19.4. Развитие лимфоидной системы и формирование гуморального иммунного ответа в эмбриогенезе овец.
Первые лимфоциты в тимусе появляются на 41-43-Й день развития при общей продолжительности беременности в 150 дней. В это же время регистрируется способность плода формировать гуморальный ответ на сильный иммуноген — бактериофагУ 75-дневного эмбриона развивается комплексная клеточная
реакция при отторжении аллогенного трансплантата.
БФ — бактериофаг 0Х-174; Ф — ферритин; ГЦ — гемоцианин; ОА — овальбумин; БЦЖ — вакцина БЦЖ


трансплантационному отторжению; через 25 дней лимфоциты способны развивать реакцию в СО. Кроме того, наблюдается райнее появление антигенов гистосовместимосги. Молекулы II класса МНС начинают экспрессироваться на эпителиальных клетках тимуса на 4-е сутки личиночной стадии развития. На поверхности тимоци- тов и Т-клеток они обнаруживаются позднее «— на 47-й день, в период прохождения метаморфоза. По мере развития лягушек от самых начальных этапов личиночного развития до взрослых молодых особей количество лимфоцитов прогрессивно увеличивается от МО3 до L-107. Однако период позднего метаморфоза характеризуется некоторой инволюцией тимуса, когда число тимоцитов снижается до МО5. Кстати, в этот же период проявляется временная супрессия иммунного ответа.
В другом классе позвоночных животных — у рыб — признаки Т-системы также появляются очень рано. Так, у лососевых лимфо-
25 Зак. 3701







циты в зачатке тимуса обнаружены за 22 дня до выклевывания. У карпа с интенсивным зародышевым развитием (всего в несколько дней) уже через 3 дня после оплодотворения в зачатке тимуса появляются лимфоциты.
Все представленные здесь факты ясно указывают на очень раннее становление Т-системы иммунитета, по крайней мере по морфологическим признакам. Функционально активность системы выражена недостаточно полно, хотя такое свойство этой системы, как аллоспецифическое распознавание, обнаружено на самых начальных этапах эмбриогенеза.