Проблема оценки возможного отрицательного действия лекарственных средств на плод является одной из наиболее сложных при решении вопросов безопасной фармакотерапии как до наступления, так и во время беременности. Согласно данным литературы, в настоящее время от 10 до 18 % рождающихся детей имеют те или иные отклонения в развитии. В 2/3 случаев врожденных аномалий обусловивший их этиологический фактор, как правило, установить не удается. Считают, что это комбинированные (в том числе и лекарственные) воздействия и, особенно, генетические нарушения и другие дефекты наследственного аппарата. Однако не менее чем для 5 % аномалий устанавливают их непосредственную причинно-следственную взаимосвязь с использованием лекарств во время беременности.
В начале 60-х годов XX века, когда в Европе родилось почти 10 000 детей с фокомелией, была доказана взаимосвязь этого уродства развития с приемом во время беременности транквилизатора талидомида, то есть был установлен факт лекарственного тератогенеза. Характерно, что доклинические исследования этого препарата, выполненные на нескольких вилах грызунов, не выявили у него тератогенного действия. В связи с этим в настоящее время большинство разработчиков новых лекарств в случае отсутствия эмбриотоксического, эмбриолстального и

тератогенного действия вещества в эксперименте предпочитают все же не рекомендовать использовать во время беременности до подтверждения полной безопасности такого препарата после проведения статистического анализа его применен ия беременными.
В конце 60-х годов был установле н факт лекарственного теш гогенеза, который носил иной характер. Было определено, что многие случаи плоскоклеточного рака влагалища в пубертатном и юном возрасте регистрируются у девочек, матери которых во время беременности принимали диэтилстильбэстрол — синтетический препарат нестероадной структуры с выраженным эстрогеноподобным действием. В да тьнейшсм выявлено, что кроме опухолей у таких девочек чаще обнаруживались различные аномалии развития половых органов (седловидная или Т-образная матка, гипоплазия матки, стеноз шейки матки), а у плодов мужского пола препарат вызывал развитие кист придатков яичек, их гипоплазию и крииторхизм в постнатальный период. Другими словами, было доказано, что побочные эффекты использования лекарств во время беременности могут регистрироваться не только у плода и новорожденного, но и развиваться через достаточно большой промежуток времени.
В конце 80-х — начале 90-х годов при экспериментальном изучении особенностей действия на плод ряда гормопатьньтх препаратов (вначале — синтетических нрогестинов, а затем и некоторых глюкокортикоадов), назначаемых беременным, был установлен факт так называемого поведенческого тератогенеза. Суть его заключается в том, что до 13—14-й недели беременности отсутствуют половые различия в структуре, метаболических и физиологических показателях головного мозга плода. Лишь после этою срока начинают проявляться характерные для особей мужского пли женского пола особенности, определяющие в дальнейшем отличия между ними в поведении, агрессивности, цикличности (для женщин) или ацикличности (для мужчин) выработки половых гормонов, что связано, очевидно, с последовательным включением наследственно детерминированных механизмов, определяющих половую, в том числе психологическую дифференци- ровку формирующегося в дальнейшем мужского или женского организма.
Таким образом, если на первых порах лекарственный тератогенез понимали дословно (teratos — урод, genesis — развитие) и связывали со способностью лекарственных средств, применяемых во время беременности, вызывать грубые анатомические аномалии развития, то в последние годы, с накоплением фактического материала, смысл термина значительно расширен и ь настоящее время тератогенами называют вещества, применение которых до или во время беременности вызывает развитие структурных нарушений, метабоническую или физиологическую дисфункцию, изменение психологических или поведенческих реакций у новорожденного в момент его рождения ил» в лостнатальнып период.
Причиной тератогенеза в ряде случаев могут быть мутации в половых клетках родителей. Другими словами, тератогенное дейст вне в этом случае опосредованно (через мутации) и отсрочено (воздействие на организм родителей осуществляется задолго до наступления беременности). В таких случаях оплодотворяемая яйцеклетка может бъпь неполноценной, что автоматически приводит либо к невозможности ее оплодотворения, либо к ее неправильному развитию после оплодотворения, которое, в свою очередь, может закончиться или самопроизвольным прекращением развития эмбриона, или формированием тех или иных аномалий у плода. Примером может сложить применение метотрексата у женщин с целью консервативного лечения внематочной беременности. Как и другие цитостатики, препарат подавляет митоз и тормозит рост активно пролиферирующих клеток, в том числе половых. Беременность у таких женщин протекает с высоким риском аномалий развития плода В силу особенностей фармакодинамики противоопухолевых средств после применения их у женщин репродуктивного возраста будет сохраняться риск рождения ребенка с аномалиями развития, что следует учитывав при планировании беременности у таких пациенток. После проведения ан- тинеопластической терапии женщин детородного возраста следует относить к группе риска развития аномалий развития плода, что в дальнейшем тоебует проведения пренатальной диагностики, начиная с ранних сроков беременности.
Определенную опасность представляют и препараты с пролонгированным действием, которые, бутучи введенными небеременной женщине, длительное время находятся в крови и могут оказать отрицательное действие на плод в случае наступления беременности в этот период. Например, этретинат — один из метаболитов ацитретина, синтетического аналога ретиноевой кислоты широко применяемого в последние годы для лечения псориаза и врожденного ихтиоза. — имеет период полувыведения 120 суток и в эксперименте обладает тератогенным действием. Как и другие синтетические ретиноиды, он ошосится к классу веществ, абсолютно противопоказанных к использованию во время беременности, так как вызывает аномалии развития конечностей, костей липа и черепа, сердца, центральной нервной, мочевой и половой систем, недоразвитие ушных раковин.
Синтетический прогестин медроксипрогестерон в форме депо применяется для ко] гтрацетшии. Однократная инъекция обеспечивает контрацептивный эффект на протяжении 3 мес., однако в дальнейшем, когда препарат ]эке не оказывает такого действия, его следы обнаруживаются в крови на протяжении 9—12 мес. Синтетические прогестины также относятся к группе лекарственных средств, абсолютно противопоказанных во время беременности. В случае отказа от использования препарата до времени наступления безопасной беременности пациентки на протяжении 2 лет должны применять другие методы контрацепции.
Чаще всего аномалии развития плода являются результатом неправильного развития оплодотворенной яйцеклетки вследствие действия на нее неблагоприятных факторов, в частности лекарственных средств При этом важное значение имеет срок влияния этого фактора. Применимо к человеку выделяют три таких периода:
• до 3 нед. беременности (период бластогенеза). Характеризуется быстрой сегментацией зиготы, образованием бластомеров и бластоцисты. В связи с тем чю в этот период еще нет дифференцироьки отдельных органов и систем эмбриона, длительное время считалось, что в этом сроке эмбрион нечувстви- телен к лекарствам. В дальнейшем было доказано, что действие лекарств в самые ранние сроки беременности хотя и не сопровождается развитием грубых аномалий развития эмбриона, но, как правило, приводит к его гибели (эмбриолетальный эффект) и самопроизвольному аборту. Так как лекарственное воздействие в таких случаях осуществляется еще до установления факта беременности, часто факг прерывания беременности остается незамеченным женщиной или расценивается как задержка наступления очередной менструации. Детальный гистологический и эмбриологический анализ абортного материала показал, что влияние лекарств в этот период характеризуется преимущественно общетоксическим действием. Доказано также, что ряд веществ являются активными тератогенами в этот период (циклофосфамид, эстрогены);
  • 4—9-я недели беременности (период органогенеза) считаются наиболее критическим сроком для индуцирования врожденных дефектов у человека. В этот период происходит интенсивное дробление зародышевых клеток, их мигрирование и дифференцировка в различные органы. К 56-му дню (10 иед.) беременности оказываются сформированными основные органы и системы, кроме нервной, половых органов и органов чувств, гистогенез которых продолжается до 150 дней, в этот период практически все лекарства переносятся из крови матери к эмбриону и их концентрация в крови матери и плода практически одинакова. В то же время клеточные структуры плода более чувствительны к действию лекарств, чем клетки материнского организма, в результате чего могут нарушаться нормальный морфогенез и формироваться врожденные пороки развития;
  • фетальный период, к началу которого уже произошла дифференцировка основных органов, характеризуется гистогенезом и ростом плода. В этот период уже осуществляется биотрансформация лекарственных препаратов в системе мать—плацента—плод. Сформировавшаяся плацента начинает выполнять барьерную функцию, в связи с чем концентрация лекарства в организме плода, как правило, ниже, чем в организме матери. Отрицательное действие лекарств в этот период обычно не вызывает грубых структурных или специфических аномалий развития и характеризуется замедлением роста плода. В то же время сохраняется их возможное влияние на развитие нервной системы, органов слуха, зрения, половую систему, особенно женскую, а также формирующиеся у плода метаболические и функциональные системы. Так, атрофия зрительных нервов, глухота, гидроцефалия и умственная отсталость отмечаются у новорожденных, матери которых применяли кgt;мариновое производное варфарин во II и даже III триместрах беременности. В этот же период формируется описанный выше феномен «поведенческий» тератогенеза, связанный, очевидно, именно с нарушением процессов тонкой дифференциров- ки метаболических процессов в тканях головного мозга и функциональных связей нейронов под влиянием половых стероидных гормонов.

Кроме срока воздействия важное значение для лекарственного тератогенеза имеют доза препарата, видовая чувствительность организма к действию лекарства и наследственно детерминированная чувствительность отдельного индивида к действию того или иного препарата. Так, талидомидовая трагедия во многом произошла потому, что действие этою препарата в эксперименте исследовалось у крыс, хомячков и собак, которые, как оказалось в дальнейшем, в отличие от человека не чувствительны к действию талидоммдг. В то же время плоды мыши оказались чувствительными к действию ацетилсалициловой кислоты и высокочувствительными к глюкокортикостероидам. Последние при применении в ранние сроки беременности у человека приводят к расщеплению нёба не более чем в 1 % случаев.
Важное значение имеет опенка степени риска применения во время беременности тех или иных классов лекарственных препаратов. Согласно рекомендации Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), все лекарственные препараты в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного, прежде всего тератогенного влияния на плод, распределены на пять групп.
Категория X — препараты, тератогенное действие которых доказано в эксперименте и клинике. Риск их применения во время беременности превышает возможную пользу, в связи с чем они категорически противопоказаны беременным.
Категория D — препараты, тератогенное иди другое неблагоприятное действие которых на плод установлено. Их применение во время беременности связано с риском, однако он ниже чем ожидаемая польза.
Категория С — препараты, тератогенное или эмбриотоксическое действие которых установлено в эксперименте, но клинические испытания не проводились. Польза применения превышает риск.
Категория В — препараты, тератогенное действие которых не выявлено в эксперименте, а эмбриотоксическое действие не обнаружено у детей, матери которых применяли данный препарат.
Категория А: в эксперименте и при контролируемых клинических испытаниях не выявлено какого-либо отрицательного влияния препарата на плод.
В табл. 3, 4 представлены известные на сегодняшний день препараты, отнесенные к категориям X и D.
ТАБЛИЦА 3
Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности
(категория X)

Лекарства
Последствия для плода

Аминоптерип
Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии лицевого отдела черепа, смерть плода

Андрогены
Маскулинизация плода женского пола, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечнососудистой системы

Диэтилстильбэстрол
Аденокарцинома влагалища, патология шейки матки, патология полового члена и яичек

Стрептомицин
Глухота

Дисульфирам
Самопроизвольные аборты, расщепление конечностей, косолапость

Эрготамин
Самопроизвольные аборты, симптомы раздражения ЦНС

Эстрогены
Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского иола, аномалии сосудов

Ингаляционные анестетики
Самопроизвольные аборты, пороки развития

Йодиды, йод 131
Зоб, гипотиреоз, кретинизм

Прогестины (19-норстерои- ды)
Маскулинизация плода женского пола, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение

Лекаре гпа
Последствия для плода

Хинин
Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочевой и половой систем, смерть плода

Талидомид
Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и пищеварительного тракта

Триметадион
Характерное лицо (V-образные брови, эпикант, недоразвитие и низкое расположение ушных раковин, редкие зубы, расщелина верхнею неба, низко посаженные глаза), аномалии сердца, пищевода, трахеи, задержка психического развития

Синтетические ретиноиды (изотретинои н, этретинат)
Аномалии конечностей, лицевого отдела черепа, пороки сердца, ЦНС (гидроцефалия, глухота), мочевой и половой систем, недоразвитие утиных раковин. Отставание умственного развития (gt;-50 %)

Ралоксифен
Нарушения развития репродуктивной системы

ТАБЛИЦА 4

Лекарственные средства, применение которых во время беременности
связано с высоким риском (категория D)

Лекарства
1 Последствия для плода и новорожденного

Антибиотики

Тетрацикдины (доксициклин, демеклоциклин, миноциклич)
Безопасны в течение первых 18 нед беременности. В более поздние сроки вызывают дисколорацию зубов (коричневая окраска), гипоплазию зубной эмали, нарушение роста костей

Ашногликозиды (амикацин, канамицин, нео- мицин, нетилмицин, тобра- мицин)
Врожденная глухота, нефротоксический эффект

Фторхино.юны
Действуют на хрящевую ткань (хондротоксичность)

Хлорамфеник ол (левомипе г ин)
Агранулоцитоз, апластическая анемия, грей-синдром в неонатальный период

Нитрофура нтоин
Гемолиз, желтая окраска зубов, гипербилирубинемия в неонатальный период

Противовирусные средства
Ганиикловир
В эксперименте оказывает тератогенное и эмбриотокси- ческое действие

Риоавирин
Оказывает тератогенное и/или эмбриолеталыюе воздействие практически у всех видов животных

Запьцитабин
Описано тератогенное действие у двух видов животных


Продолжение табл. 4

Леamp;арстьн
Последствия для плода и новорожденного

Противогрибковые средства
Гризеофульвин
Флуконазол
Артропатии
Однократная доза 150 мг не приводит к отрицательному влиянию на течение беременности. Регулярный прием 400—800 мг/сут вызывает пороки внутри)тробного развития

Противопаразитарные
средства
Альбендазол
В эксперименте на некоторых видах животных зарегистрирован тератогенный эффект

Антидепрессанты
Лития карбонат
Врожденные пороки сердца (1:150), особенно часто аномалия Эбштейна, аритмии сердца, зоб, угнетение ЦНС, артериальна гипотензия, неонатальный цианоз

Трициклические
Нарушения со стороны органов дыхания, тахикардия, задержка мочи, дисгресс-синдром новорожденного

Ингибиторы МАО
Замедление развития плода и новорожденного, нарушение поведенческих реакций

Кумариновые производные
Варфарниовая (кумариновая) эмбриопатия в виде гипоплазии носа, атрезии хоан, хондродисплазии, слепоты, глухоты, гидроцефалии, макроцефалии, умственной отсталости

Индометацин
Преждевременное закрытие артериального протока, ле- гочная гипертензия, при длительном применении — замедление роста, нарушение сердечно-легочной адаптации (более опасен в III триместре беременности)

Противосудорожные средства
Феншпоин (дифенин)
Гидантоиновый фетальный синдром (расширенная плоская и низко расположенная переносила, короткий нос, птоз, гипертелоризм, гипоплазия верхней челюсти, большой рот, выступающие губы, незаращение верхней губы и пр.)

Всиьпроевая кислота
Расщепление позвоночника, нёба, нередко дополнительные малые аномалии — гемангиомы, паховая грыжа, расхождение прямых мышц живота, телеангиэктазии, гипертелоризм, деформация ушных раковин, замедленное развитие

Фенобарбитал
Угнетение ЦНС, понижение слуха, анемия, тремор, синдром отмены, артериальная гипертензия

Ингибиторы АПФ
Маловодие, гипотрофия, контрактуры конечностей, деформация лицевого отдела черепа, гипоплазия легких, иногда антенатальная гибель (более опасны во 11 половине беременности)

Лекарства
Последствия для плода и новорожденного

Резерпин
Гиперемия слизистой оболочки носа, гипотермия, брадикардия, угнетение ЦНС, летаргия

Мараты
Нервные расстройства, нарушения слуха, равновесия, зрения

Противоопухолевые средства
Множественные уродства развития, замершая беременность, задержка внутриутробного роста плода

Антитиреоидные средства
(тиамазол)
Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы

Ингибиторы гипофизарных гормонов
Даназол
Геитеринон
При приеме после 8 нед. с момента зачатия может вызывать вирилизацию плода женского пола
Может вызывать маскулинизацию плода женского пола

Производные бензодиазепиьа (диазепам, хлозепид)
Депрессия, сонливость в неонатальный период (вследствие очень медленной элиминации). Редко — пороки развития, напоминающие алкогольный фетальный синдром, врожденные пороки сердца и сосудов (не доказано)

Витамин D в большой дозе
Кальцификация органов

Пеницаиамин
Вероятны дефекты развития соединительной ткани — задержка развития, патология кожи, варикозное расширение вен, ломкость венозных сосудов, грыжи

В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на 40 лет. прошедших после первого описания случаев лекарственного тератогенеза, исследование этой проблемы все еще в значительной степени продолжает находиться на стадии накопления и первичного осмысливания материала, что обусловлено целым рядом причин. Лишь относительно небольшой перечень препаратов систематически применяется и не всегда может быть отменен у пациентки в связи с беременностью (противоэнилептические, противотуберкулезные, транквилизаторы при психических заболеваниях, пероральные гипогликемические препараты при сахарном диабете, антикоагулянты после протезирования сердечных клапанов и др.). Именно побочное действие на плод таких препаратов изучено наиболее полно. Ежегодно в медицинскую практику внедряется целый ряд новых препаратов, зачастую с принципиально новой химической структурой, и хотя в соответствии с международными правилами исследуется их возможное тератогенное действие, существуют видовые различия, не позволяющие на этапе доклинических исследований или клинических испытаний в полной мере оценить безопасность препарата в плане наличия у него тератогенного действия. Эти данные могут быть получены только при проведении дорогостоящих mhoi оцен гровых фармако-эпи- демиологических исследований с анализом использования того или иного лекарства большим массивом пациенток. Значительные трудности представляет оценка отдаленных эффектов применения препаратов во время беременности, особенно если речь идет о возможном их воздействии на психический статус ити поведенческие реакции человека, так как их особенности могут быть не только следствием использования лекарств, но и определяться наследственно детерминированными факторами, социальными условиями жизни и воспитания человека, а также действием других неблагоприятных (в том числе и химических) факторов. Регистрируя те или иные отклонения развития плода или ребенка после использования препарата беременной, трудно дифференцировать, является ли это результатом действия лекарственного препарата или следствием влияния на плод патогенного фактора, обусловившею необходимость применения данного лекарства.
Учет врачами различных специальностей в своей повседневной деятельности уже накопленных к настоящему времени фактов позволит оптимизировать фармакотерапию заболеваний как до, так и во время беременности и избежать риска побочного действия лекарственных средств на плод.